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Nature Medicine|谭黎杰教授团队重磅发布全球首个食管癌新辅助免疫单药治疗创新成果

7月25日,复旦大学附属中山医院谭黎杰教授团队在本院隆重举行了食管外科领域重大临床研究成果新闻发布会,出席嘉宾包括复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士、副院长周俭教授、科研处宋振举处长、科研处施国明副处长、胸外科主任、食管癌诊疗中心主任谭黎杰教授、食管癌诊疗中心副主任尹俊教授,华大集团执行副总裁杨爽博士、华大生命科学研究院研究员周清博士及多家媒体代表们,共同热烈庆祝NATION-1907研究—阿得贝利单抗新辅助单药治疗局晚期可切除食管鳞癌(ESCC)Ib期研究荣登《Nature》子刊《Nature Medicine》(2022 JIF=82.9)

图1 Nature Medicine官网截图

该研究是全球首个食管癌新辅助免疫单药研究,研究结果显示,局部晚期可切除ESCC接受阿得贝利单抗两周期新辅助治疗序贯手术,安全性良好,无3级以上不良反应。主要病理缓解(MPR)率为24%,完全病理缓解(pCR)率为8%,2年总生存期(OS)率为92%,2年无复发生存期(RFS)率为100%;治疗反应良好的人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型,而治疗反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型。肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。本研究为阿得贝利单抗新辅助治疗可切除ESCC患者提供了依据。

图2 尹俊教授介绍NATION-1907研究主要成果

食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,我国90%以上的食管癌都是食管鳞状细胞癌。目前,基于CROSS和NEOCRTEC5010试验的结果,新辅助放化疗联合手术是局部晚期可切除ESCC的标准治疗方案,然而根据CROSS研究的十年随访结果,经过新辅助放化疗治疗的患者仍有30%左右出现远处转移,新辅助放化疗对远处转移的效果并不令人满意。免疫检查点抑制剂在晚期食管癌一线、二线治疗取得的巨大成效让众多外科学者及临床工作者的目光转向新辅助免疫治疗,基于此,复旦大学附属中山医院胸外科谭黎杰、尹俊教授团队首次探索PD-L1单克隆抗体阿得贝利单抗新辅助单药治疗可切除ESCC的安全性和初步疗效,并深入研究敏感/耐药机制、疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化,为选择最适合免疫治疗人群的个性化治疗提供坚实证据。

该研究使用的阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的一款全新一代PD-L1抑制剂,采用IgG4单克隆抗体,Fc段采用了234A/235A定点突变改造,消除了CDC/ADCC/ADCP作用,安全性进一步得到优化。

结果显示,在入组的30名患者中,25人完成了2周期阿得贝利单抗新辅助治疗并进行手术切除。其中24%患者出现了MPR,pCR率为8%。中位随访27个月时,2年的RFS率和OS率分别达100%和92%;且反应良好人群2年OS率略长于反应差人群(100% vs 86%,P= 0.2)。将本研究的OS、RFS与新辅助化疗/放化疗(nCT/nCRT)历史对照研究(CMISG1701研究)进行事后比较分析,2年的RFS率与OS率对比nCRT组有统计学显著改善。在安全性方面,治疗安全性较高,未出现新的安全性信号,未发生3级以上不良反应,不会引起手术延迟。

图3 NATION-1907初步疗效数据

即使与CMISG1701试验中的nCT或nCRT标准治疗相比,单独免疫治疗后的治疗相关不良事件也明显轻微。另一方面,本研究探索了疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化与病理退缩的相关性。发现治疗反应良好的人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型,而治疗反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型;且肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。

总体而言,针对新辅助放化疗或新辅助化疗存在疗效有限、毒副反应大的特点,NATION-1907研究采用新辅助免疫单药治疗一方面提高了患者耐受性,另一方面探讨了免疫治疗的优势人群。本研究首次证实了新辅助免疫单药治疗在局部晚期可切除ESCC中的广泛应用前景,并首次揭示了对于免疫治疗敏感人群的生物学特征,为精准免疫治疗提供了重要依据。食管癌是我国的主要健康问题之一,该研究为我国食管癌治疗开辟了新的途径,惠及了广大食管癌患者并改善其生活质量。

图4 食管鳞癌新辅助免疫治疗机制探索

近年来,谭黎杰教授团队在临床研究方面取得了一系列重要成果,包括在胸外科顶尖期刊及学术会议上发表论文和发言,依托多学科协作的力量设立了食管癌MDT团队,秉持“医术、学术齐飞”的理念,紧跟前沿技术和学术研究动态,为食管癌的筛查和预防、诊断和分期、治疗、临床试验、康复和随访等全过程提供有力支持。

中国科学院院士、中山医院院长樊嘉表示,近年来癌症领域的临床研究、转化研究和基础研究取得了显著进展,尤其是免疫治疗和免疫微环境方面,本次NATION-1907研究成果也反映出我院对转化研究和精准医学的高度重视。作为公立医院高质量发展试点医院、首批综合类国家医学中心创建单位,中山医院尤其要解决疑难杂症、推动科研创新和成果转化、培养顶尖人才和加强学科发展。医院长期探索与国内医疗创新企业在科研创新中深入融合,建立了“医-研-产-医”创新循环体系,近年来创新成果“多点开花”,正是得益于医、研、产、学、政的“五力齐发”。目前,中山医院已瞄准诊疗技术、创新药物、医疗器械、医疗设备4个方向,梳理出多项“卡脖子”“临门一脚”攻关项目,与百余家企业和平台签约,通过医工合作,持续推动高水平基础医学研究与临床研究成果转化。

图5 合影留念

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