精甲锐兵，决胜千“例”｜ 放射性碘靶向药物双剑合璧，破局多发远处转移RR-DTC

基本情况：女，51岁。

主诉：间断咳嗽伴左侧胸痛1月余。

既往治疗：患者于2012年2月2日因发现颈部右前区包块就诊，初步诊断为结节性甲状腺肿，行甲状腺右叶近全切+左叶次全切除术。术后病理：右侧甲状腺高分化滤泡癌（直径3cm），疑有脉管内癌栓；左侧结节性甲状腺肿，伴滤泡型腺瘤形成（直径1.5cm）。术后患者未服用左甲状腺素钠片，未定期复查。

影像学检查：2022年5月23日患者在当地医院行CT检查，显示两肺多发实性结节、肝内多发占位、左肾占位，考虑转移可能。5月30日入我院呼吸科，PET-CT示：肝、肾原发恶性肿瘤可能，转移不除外；双肺多发转移可能。

病理活检：FTC转移。

肺部免疫组化及分子检测：SNV：BRAF p.K601E；肿瘤突变负荷（TMB）：0.60Mut/Mb；微卫星稳定（MSS）；PD-L1免疫组化：TPS<1%，CPS<1%。

血清学标志物：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）增高，促甲状腺激素（TSH）＜0.005 mIU/L，甲状腺球蛋白（Tg）＞500 ng/mL，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）963.6 IU/mL。

临床诊断：FTC术后，肝、肺、肾转移；甲状腺毒症。

临床治疗：2022年6月21日患者开始服用仑伐替尼（24mg QD）以控制甲状腺毒症，一月后FT3、FT4下降至正常（表1）。然而患者因治疗引起的不可耐受咽痛停药，考虑为2-3级口腔黏膜炎所致。

表1.仑伐替尼治疗前后患者甲状腺相关血清学指标变化

2022年7月25日患者行双侧甲状腺残叶切除术，病理示：（左残叶及峡部、右残叶） 结节性甲状腺肿，局灶滤泡上皮增生伴不典型增生（0.2mm）。考虑到患者肝脏病灶较大，MDT讨论评估后，于8月24日行经导管肝动脉栓塞术（TAE），2个月后复查见肝、肾转移灶均较前增大。11月8日行¹³¹I治疗（200 mCi），结合病史及治疗后全身显像（Rx-WBS）结果（见图1），患者存在多发转移灶，部分病灶摄碘，部分不摄碘，诊断为RR-DTC。

图1. 患者第一次¹³¹I治疗后全身显像

2022年11月19日，患者行多纳非尼（300mg BID）治疗。¹³¹I+多纳非尼治疗2个月后，患者肝脏和肺部病灶疗效评估达到部分缓解（PR），肾脏病灶疗效评估为疾病稳定（SD）；治疗4个月后，肝脏和肺部病灶疗效评估为SD，肾脏病灶疗效评估为PR（见图2-3）。

图2. ¹³¹I+多纳非尼治疗前后肝脏及肾脏病灶影像学变化

图3. ¹³¹I+多纳非尼治疗前后肺部病灶影像学变化

¹³¹I+多纳非尼治疗6个月后，复查PET-CT：双肺存在多个直径不超过4mm的微小结节，纵膈淋巴结未见明显肿大，且无异常放射性摄取增高；肝脏内发现多个低密度结节及肿块影，边缘不清，放射性摄取不均匀异常增高，其内可见坏死区；左肾上极见直径约1.9cm类圆形囊性低密度影，囊壁稍厚，放射性摄取未见增高（见图4）。

图4. ¹³¹I+多纳非尼治疗前后患者PET-CT影像对比

2023年5月6日患者行第二次¹³¹I治疗（200mCi），治疗后72h全身显像提示左侧锁骨及肝脏病灶放射性摄取较前缩小减淡，前次扫描所见左侧颅骨及左肾病灶，此次未见放射性摄取（见图5）。

图5. 两次¹³¹I治疗后全身显像对比

在服用多纳非尼的过程中，患者虽然出现了持续性乏力，伴随脱发、腹泻、手足脱皮及足底水泡的1-2级副作用，但通过涂抹润肤霜、口服止泻药等对症治疗后，患者不适有所好转，整体可耐受，治疗期间未出现停药或减量的情况。目前患者服用优甲乐+多纳非尼（300mg BID）治疗中，第二次¹³¹I治疗后的效果尚需进一步随访观察。

FTC作为第二大常见的DTC，因术前诊断较为困难且具有血行转移的特点，初次诊断时往往处于局部晚期或已发生远处转移，预后相对较差³。本例患者在肿瘤生长至3.5cm并外观明显呈现包块时才初次就诊。初次手术后10年间患者未进行规范治疗和随访，再次就诊时已出现肝、肾、肺等多处转移，同时因肿瘤负荷高造成癌性甲状腺毒症。

经活检证实患者的多处转移灶来自FTC后，经临床评估，需先行双侧残甲切除术，再进行¹³¹I治疗。考虑到患者伴随癌性甲亢，术前控制甲状腺功能是关键。其癌性甲亢主要是由于肿瘤负荷高，转移灶保留了部分甲状腺滤泡细胞功能从而分泌甲状腺激素导致，最后给予患者仑伐替尼治疗。一月后患者甲状腺毒症好转，提示多靶点激酶抑制剂可以有效降低肿瘤活性并达到减少癌灶甲状腺激素分泌的作用。这一发现为癌性甲亢患者的治疗提供了新思路，相比单纯使用甲巯咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU），靶向药物在控制甲状腺毒症的同时能够治疗肿瘤病灶，为患者带来更多临床获益。然而本例患者在使用仑伐替尼过程中出现了2-3级口腔黏膜炎，因此无法继续长期治疗。

在此案例中，患者再次接受甲状腺切除手术后，鉴于肝脏转移病灶较大，尝试TAE局部治疗，效果并不理想，肝、肾转移灶持续增大。为进一步控制病情，患者开始接受¹³¹I治疗，第一次¹³¹I治疗后Rx-WBS显像发现，肺结节转移灶不摄碘，提示患者为RR-DTC⁴。对于进展期RR-DTC，靶向药物是当前常见的治疗选择⁴。多纳非尼作为一种国产的多靶点、多激酶抑制剂，在DIRECTION研究中能够显著延长由独立评审委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（mPFS：12.9个月 vs 6.4个月，HR=0.389， p＜0.0001），其最常见的治疗相关不良反应事件（TRAEs）大部分为1-2级，展现出了良好的疗效及可控的安全性^5-6。考虑到患者对仑伐替尼的耐受性不佳，¹³¹I治疗期间开始启用多纳非尼（300mg BID）治疗方案, 随访发现患者肝脏、肾脏、肺部病灶均出现缩小，病灶FDG摄取减低，且肝脏内出现了坏死区，疗效评估为PR。此外，患者对多纳非尼的耐受性较好，未出现减量或停药的情况。目前患者正接受TSH抑制联合多纳非尼治疗，期待患者在后续治疗中获得更多益处。

表2. DIRECTION研究各亚组mPFS数据^5-6

在汲取宝贵的临床经验时，我们亦从中获得以下深刻启示：

对于晚期多处转移的FTC患者，延长生存期和提高生活质量是治疗的核心目标。¹³¹I作为精准靶向内放射治疗在临床上不可或缺，而新型靶向药物在RR-DTC治疗中也发挥了关键作用。二者联合有望实现1+1>2的治疗效果，为RR-DTC患者带来新的临床选择和更多生存获益机会，期望未来的临床研究填补这一空白，刻画RR-DTC诊疗新格局。