早期非小细胞肺癌立体定向放疗临床研究

立体定向体部放射治疗（SBRT）已成为早期非小细胞肺癌的重要根治性手段，尤其在不可手术或拒绝外科手术的患者中是首选治疗手段。在中国，SBRT正在普及，一些临床实践中可以为临床医师提供指导以及造福于广大肺癌患者。

肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，中国国家癌症中心最新统计数据显示，每年新发肺癌病例已近80万例，因肺癌死亡高达60余万例，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。预计到2025年，我国每年死于肺癌的人数将接近百万，严重危害公民健康。随着高危人群低剂量螺旋CT筛查的广泛应用，越来越多的早期肺癌得以检出。对于可手术的早期NSCLC，标准治疗模式为根治性手术；对于不可手术或拒绝手术的患者，局部放疗为标准治疗模式。

一、SBRT发展简介

1951年，瑞典的Lars Leksell提出了立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery， SRS）概念。1968年，首台以60Co作为放射源的SRS设备在瑞典问世，简称头部γ刀。80年代初期，直线加速器开始替代60Co应用于SRS，称为X刀。90年代初，瑞典Karolinska医院的学者研制了实施体部X刀的体位固定装置并开始治疗肺癌和肝癌。同期，日本学者首次将CT和加速器合成一体，开始对肺周围型病灶实施SBRT治疗。德国学者也开始研究SBRT在不可手术肺和肝肿瘤中的作用。

中国学者在2000年左右开启了利用γ刀实施SBRT治疗肿瘤的模式。2003年，印第安纳大学学者首次报道了采用SBRT治疗肺癌的前瞻性临床研究结果。随后开展的Ⅱ期临床试验等一系列研究结果，奠定了SBRT成为治疗不可手术早期NSCLC患者标准治疗的基础。近年的初步临床结果表明，中央型早期NSCLC同样适合SBRT治疗，只是分次剂量低于周围型肺癌，放疗剂量模式需要根据肿瘤的位置和与支气管树的关系适度调整。

与常规放疗技术相比，SBRT显著提高了早期NSCLC的局部控制率和患者的生存率。SBRT治疗不可手术的早期NSCLC，局部控制率超过90%，与手术相当。2012年，美国国立综合癌症网络指南推荐，SBRT成为不可手术的早期NSCLC的首选治疗。2018年，美国临床肿瘤协会也正式批准SBRT作为早期不可手术NSCLC的标准治疗。SBRT治疗可手术的早期NSCLC也取得了令人鼓舞的效果。

目前，一系列针对可手术的NSCLC患者行SBRT和手术对比的临床试验正在进行中，期待最终的结果。SBRT已成为早期NSCLC的重要根治性手段，尤其在不可手术或拒绝外科手术的患者中是首选治疗手段。随着中国老龄化社会的到来，肺癌早期发现以及不可手术的患者将会逐渐增多，SBRT治疗的作用和地位也将变得更为重要。

二、SBRT的物理技术要求

基于早期NSCLC实施SBRT的特殊性（大剂量、小照射野、运动靶区等），在采用这一先进治疗技术时应充分考虑物理技术上的特点和难点，从全流程管理的角度，在患者固定、定位、靶区勾画、治疗计划、验证和治疗实施等各个环节确保患者的安全和治疗的有效，同时还应对所采用的设备和技术进行全面、细致的质控。

由于呼吸运动的影响，NSCLC的靶区及相邻组织、器官在定位、治疗过程中存在着不同程度的变化，为确保治疗位置、剂量的准确性，在整个治疗流程中需要对患者的呼吸运动进行评估，并根据评估结果采取相应的措施。考虑到各临床机构设备和技术条件的差异，参考原则在内容上将尽可能地列出不同条件下开展SBRT工作的最基本需求。本共识将针对NSCLC在实施SBRT过程中所需要的物理技术条件提出参考性建议。

三、SBRT的临床实施规范

SBRT治疗前建议经过肺癌多学科团队（multiple disciplinary team, MDT）讨论，治疗前需经过标准的评估流程，包括实验室检查、影像学评估特别是PET-CT分期、心肺功能检查(评估治疗耐受性）和细胞病理学检查要求等，以达到准确诊断分期的目的。

（一）SBRT的适应证

1. 不可手术的早期NSCLC：高龄、严重内科疾病、T1～2N0M0期。

2. 可手术但拒绝手术的早期NSCLC。

3. 不能行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌，在满足下列条件的情况下，可考虑进行SBRT治疗：（1）明确的影像学诊断病灶在长期随访（＞2年）过程中进行性增大，或磨玻璃影的密度增高、比例增大，或伴有血管穿行及边缘毛刺样改变等恶性特征；至少两种影像检查（如胸部增强+1～3 mm薄层CT和全身PET或CT）提示恶性；（2）经肺癌MDT讨论确定；（3）患者及家属充分知情同意。

4. 相对适应证：（1）T3N0M0；（2）同时性多原发NSCLC。

（二）靶区勾画

完全位于肺内的病灶，肿瘤靶区或肉眼靶区（gross tumor volume, GTV）勾画应在CT肺窗图像上（窗宽或窗位为800～1600 HU或-600～-750 HU）进行；邻近纵隔的病变需要在CT纵隔窗图像（窗宽或窗位为350～400或20～40）仔细观察对纵隔及周围器官的侵犯情况并修改靶区。GTV应包括原发灶周围短毛刺根部和胸膜侵犯区域。建议选择4D-CT扫描确定ITV，推荐在4D-CT各时相上分别勾画GTV然后叠加生成ITV；也可采用最大密度投影图像进行靶区勾画，但须参考各时相横断面图像靶区位置进行确认和修改；也可采用最大吸气相、最大呼气相图像勾画GTV叠加生成ITV并在各时相上进行确定和修改。

ITV外放5 mm生成PTV,ITV～PTV外放边界需要根据各单位确定系统误差进行调整。如果4D-CT扫描确定肿瘤运动幅度<5 mm，或者采用呼吸追踪或门控技术进行治疗，可由常规CT扫描勾画GTV外扩10 mm生成PTV（根据各单位确定系统误差进行调整）。

（三）剂量分割

早期NSCLC的剂量分割是关系到肿瘤局部控制与正常组织并发症的关键问题。单次分割剂量和总剂量的选择应充分考虑肿瘤的大小和位置，尽量提高肿瘤控制、降低正常组织并发症，使治疗比最大化。

确定剂量时需要利用LQ模型将物理剂量转换为2 Gy等效剂量或生物等效剂量（biological equivalent dose, BED）。目前对于更适用于准确评估BED的修正LQ模型存在一定争议，因此经典模型计算的剂量仍在广泛临床应用。足够的BED是达到最佳肿瘤控制的基础。研究报道BED≥100 Gy时SBRT能获得更好的肿瘤局部控制率和长期生存率。

不同的单位之间SBRT的剂量和分割存在较大差异。总体要求BED超过100 Gy、治疗在2周内完成。临床实践中可根据肿瘤部位、病灶大小和正常器官毒性风险，调整单次剂量和总剂量（表1）。

在欧美国家，＜5次分割的治疗才能定义为SBRT，然而在保障BED＞100 Gy基础上适当降低分割剂量（7～10 Gy）和增加分割次数（5～10次），在特定患者群体也是可行的，例如：（1）中央型（主支气管树2 cm内或邻近纵隔胸膜），特别是超中央型肺癌（邻近或累及主支气管或大血管）；（2）对于贴近胸壁的病变（距离胸壁＜1 cm），单次剂量建议12 Gy以下（包括12 Gy×4次，或10～11 Gy×5次），以降低肋骨骨折风险；（3）正常器官难以耐受高剂量放疗的患者，包括再程放疗患者等；（4）对于SBRT经验较少的单位，更温和的剂量分割方式（6～8 Gy/次）也是次优选的方案。

（四）正常器官勾画与剂量限定

早期NSCLC SBRT正常组织统一的命名参考TG 263、美国肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group, RTOG) 0813、RTOG 0915、RTOG 1106进行。早期NSCLC SBRT根据肿块位置需考虑勾画的危及器官：双侧肺、左或右侧肺、食管、心脏或心包、大血管、脊髓、气管或近端支气管树（trachea or proximal bronchial tree, PBT）、臂丛、胸壁、肋骨、胃、肝脏和皮肤。

1、双侧肺、左或右侧肺：CT肺窗下勾画，建议窗宽、窗位分别为W=1600和L=-600。可采用肺自动勾画，但需注意勾画后应该除外GTV、肺门和气管或主支气管、近端气管树，但要包括伸展到肺门区外的小血管，所有的肺部炎症和肺不张等也应该包括在内。

2、 食管：CT纵隔窗下勾画，从环状软骨下起始部开始勾画直到食管胃连接部。勾画应包括食管黏膜、黏膜下和所有肌层向外到脂肪膜。除非肿块位于食管周围，一般不常规推荐口服造影剂以避免影响剂量计算和食管的解剖形态。

3、心脏或心包：CT纵隔窗下勾画，建议窗宽、窗位：W=500和L=50。心脏的勾画实际上包含了部分心包。心脏勾画从肺动脉经过中线层面开始，并向下沿伸到心尖部结束。在特殊SBRT病例中可考虑勾画如左前降支等重要的心脏亚结构。

4、大血管：CT纵隔窗下勾画，建议窗宽、窗位分别为W=150和L=50。从主动脉弓水平开始勾画直到PTV上、下3 cm。勾画应包括血管壁和肌层乃至脂肪外膜。并非所有病例均需完整勾画包括主动脉、上腔静脉、肺静脉、肺动脉在内的所有大血管，根据肿瘤的位置分开左、右进行考虑更为合理，如右侧肿瘤病例勾画上腔静脉，左侧肿瘤勾画主动脉，并勾画与肿瘤同侧的肺动脉。

5、脊髓：对于非邻近脊髓的早期NSCLC，进行SBRT靶区设计时的脊髓勾画目前更多的推荐是按髓腔的骨性边界进行勾画。从环状软骨下开始逐层勾画到第二腰椎下缘，但要注意临床上为数不少的患者存在脊髓结束位置的解剖变异，因此，对于能明确脊髓结束位置的病例，需勾画到脊髓结束的位置终止。勾画过程中注意避开神经孔。如肿瘤邻近脊髓时可行MRI扫描确认脊髓范围。肿瘤侵及肺尖时，脊髓勾画起始部位可提高至环状软骨。

6、气管：环甲膜至隆突上2 cm。

7、近端支气管树：其范围主要包括气管远端2 cm、双侧主支气管、双侧肺上叶支气管、中间支气管、右中叶支气管、舌段支气管和双侧下叶支气管。可以在CT纵隔窗上并结合肺窗进行勾画，从隆突上2 cm开始勾画直到段分叉出现为止。因近端范围、远端结构和周围厚度以及包含或不包含气道均将影响到勾画结果，因此，要求勾画需包括黏膜、黏膜下和软骨环以及这些结构相应的气道，并将其视为一个整体结构。

8、臂丛：对于肿瘤位于肺上叶的早期NSCLC患者进行SBRT治疗时，需要考虑勾画这一结构，而且只需勾画同侧臂丛神经。臂丛神经来源于C4-C5（C5神经根）至T1-T2（T1神经根）水平出神经孔的脊髓神经。臂丛勾画上界开始于C5神经根（C4-C5神经孔）直到锁骨下血管神经束终止，注意不要包括血管。

9、胸壁：对于肿瘤靠近胸壁的周围型早期NSCLC患者可以考虑勾画胸壁。胸壁的勾画可通过同侧肺在外侧、后侧及前方各自动外扩2 cm生成。前内侧至胸骨边缘，后内侧至椎体并包括脊神经根出现的部位，包括肋间肌、神经，但不包括椎体、胸骨和皮肤。

10、肋骨：PTV 5 cm范围内的肋骨可考虑通过勾勒骨骼和骨髓来勾画出其完整轮廓并作为正常结构进行剂量计算和限制。通常在一个CT轴位图像上相邻肋骨的几个部分被勾勒为一个结构，但要注意勾画时需避免包括这些肋骨横断面之间的区域。

11、 皮肤：皮肤作为正常结构定义为距离体表0.5 cm范围内的这部分组织。因此，可以把它理解为均匀厚度（0.5 cm）的外皮部分，其在轴向平面中应该连续完整的包围整个身体。

12、 胃：当肿瘤位于左肺下叶靠近膈肌时，需要勾画出胃轮廓。建议服用造影剂增加对比度以更好地勾画出胃壁。

13、肝脏：当肿瘤位于右肺下叶靠近膈肌时，需要勾画出肝脏轮廓。勾画肝脏轮廓时应注意排除胆囊，当下腔静脉与肝脏分离时，勾画肝脏时同样应该将其排除在肝脏轮廓之外。

四、可手术早期NSCLC的SBRT

可手术的早期NSCLC通常是指患者临床分期为Ⅰ期，T1～2N0M0，肿瘤本身根治性完整切除（肺叶切除加系统性淋巴结清扫）无困难，而且患者的心、肺、脑等主要脏器功能和身体整体素质经过胸（肺）外科医师、麻醉科医师和呼吸内科医师等评估可以耐受手术，无较高的相关并发症风险。

目前，对于该部分患者的标准推荐治疗仍然是根治性手术切除，即肺叶切除加系统性淋巴结清扫。尽管有回顾性和小样本前瞻性临床研究证实，SBRT与根治性手术的疗效相当，但仍需要大规模前瞻性Ⅲ期研究数据来证实SBRT是否能作为可手术早期NSCLC的治疗选择。

如患者有其他心肺等内科疾病，根治手术并发症的风险较高；或不能耐受根治性手术，需要选择亚肺叶切除如楔形切除和肺段切除，对于这一类的患者推荐SBRT作为手术的替代选择。

五、SBRT后辅助治疗

对于病灶直径＞4 cm的T2患者或T3患者，在SBRT治疗后，经肿瘤内科医师综合评估患者的状况，包括病理类型、分子分型、病变部位和对化疗的耐受性等，在能够耐受化疗的前提下，可行2～4个周期化疗。

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