孙涛教授：HER2阳性乳腺癌皮下便捷治疗时代已然开启，未来必将再创辉煌

HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20-25%，其恶性程度高、复发转移率高，是预后较差的乳腺癌亚型¹。自曲妥珠单抗问世以来，HER2阳性乳腺癌患者的生存得到了极大的改善。诚然，曲妥珠单抗在抗HER2治疗中的基石地位不可撼动，但由于抗HER2治疗的持续周期较长，且静脉输注具有给药繁琐耗时等局限性，因此研发出一种更便捷的药物改变当前的现状，是医生和患者共同的期盼。

在此背景下，曲妥珠单抗皮下制剂应运而生。曲妥珠单抗皮下注射制剂是曲妥珠单抗与重组人透明质酸酶（rHuPH20）二合一固定剂量即用型皮下注射制剂。既往曲妥珠单抗皮下制剂的疗效和安全性以及患者的选择偏好在4项针对HER2阳性乳腺癌患者的关键临床研究中得到了证实：1）针对HER2阳性早期乳腺癌患者的HannaH研究²比较了曲妥珠单抗皮下制剂联合化疗与曲妥珠单抗静脉制剂联合化疗在（新）辅助治疗中的疗效。结果表明，接受曲妥珠单抗皮下制剂治疗患者血清中曲妥珠单抗药物谷浓度水平和临床疗效均非劣效于接受曲妥珠单抗静脉制剂治疗的患者，两组病理学完全缓解率（pCR）分别为45.4%及40.7%；2）SafeHER研究³评估了真实世界中曲妥珠单抗皮下制剂联合化疗辅助治疗的安全性和耐受性，其结果显示曲妥珠单抗皮下注射与曲妥珠单抗静脉注射已知的安全性特征一致；3）PrefHER研究⁴调查了患者的用药偏好性，研究结果显示，86%的患者更偏好于曲妥珠单抗皮下制剂，仅13%的患者更偏好于接受曲妥珠单抗静脉制剂治疗。4）针对HER2阳性晚期乳腺癌患者，MetaPHER研究⁵评估了曲妥珠单抗皮下制剂联合静脉帕妥珠单抗和化疗中的临床疗效和安全性。研究结果证实此方案的安全性和有效性与曲帕双靶静脉制剂组合的历史研究结果一致。上述研究结果充分支持了皮下给药不影响曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌患者中的安全性及有效性。并且，曲妥珠单抗皮下制剂可以安全、有效地与帕妥珠单抗静脉制剂联合给药，增加了患者护理的灵活性，更好地满足了患者和医护人员的临床需求。截至目前，曲妥珠单抗皮下制剂已在全球上百个国家或地区获批。在2022年10月9日，NMPA正式宣布批准了曲妥珠单抗注射液（皮下注射）联合化疗用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。

既往曲妥珠单抗采用静脉输注的给药方式，并且需要按照体重给药，大体重患者需要两支静脉制剂。相比之下，曲妥珠单抗皮下注射剂型革新了HER2阳性乳腺癌治疗模式，将为乳腺癌患者提供更加灵活便捷、高效安全的个体化治疗新选择。上述研究也表明，曲妥珠单抗皮下制剂固定剂量在不同体重下对pCR率和无事件生存期（EFS）率没有显著影响^6,7。 所以对于大体重的患者，曲妥珠单抗皮下制剂固定剂量给药无需剂量调整，不仅可以保证疗效和安全性，还可以最大限度地节省靶向治疗花费，进一步减轻患者经济负担。

曲妥珠单抗皮下制剂问世后，对临床实践产生了诸多积极影响。在实际临床工作中，我们会优先推荐大体重的患者、工作繁忙且空余时间少的患者，以及静脉血管条件较差的患者使用曲妥珠单抗皮下制剂，以缩短就医时间、减少静脉感染风险。另外，对于仅需要进行单靶治疗的低复发风险早期HER2阳性乳腺癌患者，皮下制剂亦为患者提供了更便捷的抗HER2治疗。

自从帕妥珠单抗问世以后，其与曲妥珠单抗的联合治疗进一步改善了HER2阳性乳腺癌患者的疗效和预后，所以目前曲帕双靶是HER2阳性早期乳腺癌新辅助、辅助以及晚期乳腺癌一线的标准治疗方案。既往曲帕双靶治疗是静脉给药，每三周一次。这意味着患者必须每三周到医院治疗一次，长期奔波于医院给患者生活带来了诸多不便。其次，静脉输注还存在很多局限性，如反复静脉穿刺给患者带来不适、增加静脉感染和堵塞风险，给药繁琐耗时增加在院输液和观察时长、增加医疗人员工作负担等。此外，尽管曲妥珠单抗皮下制剂已经上市，但曲妥珠单抗皮下制剂+帕妥珠静脉制剂的组合也不能完全改善静脉给药的局限性，并且剂型转换不仅增加了医疗人员的工作负担，也无法最大程度地节约患者就诊的时间。因此，曲帕双靶皮下制剂的研发势在必行，全新的双靶皮下制剂治疗模式应运而生。

综合来看，曲帕双靶皮下制剂具有以下优势：第一，皮下制剂为固定剂量，不需要进行剂量计算和配置，可使剂量错误的风险大大降低，减少药物浪费，对于护理人员更加友好，可减轻其工作负担；第二，皮下给药时间（5~8分钟）和观察期（15~30分钟）更短，可节省患者时间成本，减轻护理人员和医生的负担，缓解输注中心的压力；第三，皮下给药创伤更小，不需要留置静脉输液通道，安全性更高，减少给药时静脉输注的疼痛和不适，改善患者的治疗体验，并降低长期留置静脉输液通道所导致的感染、血栓和静脉炎风险；第四，皮下给药方式更为灵活、便捷，可以提升患者的就医体验，缓解住院压力，提升医院运营效率，节约医疗资源。

随着曲帕双靶在HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助、晚期治疗阶段的地位愈加稳固，曲帕双靶皮下制剂相比曲妥珠单抗皮下制剂的应用场景更为广泛。很多HER2阳性晚期乳腺癌患者长期应用抗HER2治疗，疗程最多可达十年，曲帕双靶皮下制剂无疑更适合抗HER2的长期维持治疗需求，可为更多HER2阳性乳腺癌患者带来获益。另外，作为固定剂量的组合制剂，曲帕双靶皮下制剂无需进行剂型转换及重新配置，可以进一步减少药物浪费，极大减轻医生和患者的负担，是非常利好的新型抗HER2治疗药物。

首先来谈谈曲帕双靶皮下制剂相关循证医学证据。继曲妥珠单抗皮下制剂后，曲帕双靶皮下制剂也完成了Ⅲ期非劣效临床研究：FeDeriCa研究旨在评估曲帕双靶皮下制剂对比静脉注射制剂新辅助治疗的疗效和安全性，结果显示曲帕双靶皮下制剂治疗在药代动力学特征和临床疗效（pCR 59.7% vs. 59.5%）均非劣效于曲帕双靶静脉制剂⁸。此外，评估患者偏好性的PHranceSCa研究⁹显示，相对于静脉给药，治疗的患者中有85％更倾向于曲帕双靶皮下制剂，主要原因是皮下制剂治疗时间更短，且给药过程更舒适。在倾向于曲帕双靶皮下制剂的患者中，93％的患者具有“非常强烈”或“相当强烈“的意愿。基于上述研究结果，曲帕双靶皮下制剂在2020年6月正式被美国FDA批准用于HER2阳性早期和晚期乳腺癌患者，随后相继在60多个国家和地区获批。

其次，与大家分享一下今年相关的最新研究进展。在今年的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）上，PHranceSCa研究公布了长期随访数据¹⁰，结果显示，在接受治疗的160例患者中，159例进入继续治疗期，138例选择曲帕双靶皮下制剂，21例选择静脉制剂，148例完成随访。皮下制剂组3年无浸润性肿瘤复发生存期（IDFS）率为94.17%，总生存期（OS）率为98.71%，与已知的曲帕双靶静脉制剂获益一致，并且安全性与静脉制剂相比也无显著差异。该研究进一步支持了HER2阳性乳腺癌患者强烈倾向于皮下制剂治疗，并且再次力证了曲帕双靶皮下制剂疗效与静脉制剂相当，且耐受良好，没有新的安全性信号。

在西班牙进行的PHaTiMa研究旨在评估新辅助曲帕双靶联合化疗后达pCR的HER2阳性早期乳腺癌接受辅助治疗的时间及医疗资源利用情况¹¹。在ESMO BC公布的结果显示，在每个治疗周期中，曲帕双靶皮下制剂治疗显著节省了患者的治疗时间，以及药房及护理工作人员制备、给药的时间；减少了输液港、三通阀等治疗耗材的使用；研究药物治疗的耐受性良好，且与已知的安全性特征一致。上述研究结果表明，在曲帕双靶治疗中，相较于两种药物单独的静脉给药方式，复合的固定剂量皮下注射给药方式更具优势，可以减少医疗资源浪费而提高医疗保健效率。

图1 PHaTiMa研究设计

图2 PHaTiMa研究主要结果1

图3 PHaTiMa研究主要结果2

乳腺癌的抗HER2治疗是一个长期过程，随着抗HER2药物的不断涌现，HER2阳性乳腺癌的临床实践也发生了极大改变。曲妥珠单抗皮下制剂的上市开启了HER2阳性乳腺癌皮下便捷治疗时代，曲帕双靶皮下制剂的加入将进一步丰富临床治疗选择。中国桥接研究FDChina研究已经证实，在中国乳腺癌患者中，曲帕双靶皮下制剂与曲帕双靶静脉制剂具有相同的疗效与安全性¹²。该研究的公布为曲帕双靶皮下制剂在中国乳腺癌患者中的应用提供了强有力的循证医学证据，目前药物已在上市流程中。综合来看，曲帕双靶皮下制剂灵活便捷的给药方式可以很大程度上节约患者的时间成本，提升患者的依从性。与此同时，患者可以到日间病房、社区门诊就诊，这将进一步提高日间病房及住院的周转率、发挥基层医疗卫生机构诊疗服务作用，从而有效提高医疗资源的利用率，再谱HER2阳性乳腺癌诊疗新华章。

实际上，目前中国乳腺癌患者的基数大，而且乳腺癌发病年轻化的趋势越来越明显。年轻乳腺癌患者与老年患者对于生活质量的追求是不同的，曲帕双靶皮下注射制剂显然具有灵活用药的巨大优势，可以使患者获得更好的治疗体验，提升患者生活质量，更适合于当代年轻的女性患者。此外，凭借灵活便捷的给药方式，皮下注射操作更容易被基层医护人员掌握，有利于医疗资源下沉，让更多偏远和基层地区的HER2阳性乳腺癌患者参与到规范化诊疗中，为患者带来更多获益。期待随着抗HER2治疗模式的改变，未来的治疗方法能够更加灵活便捷，并且在HER2阳性乳腺癌治疗策略的排兵布阵以及联合治疗方面有更加长足的进步。