张力教授团队：中国原研1类创新药为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗带来新选择

研究背景

肺癌目前仍然是我国发病率和死亡率最高的一种恶性肿瘤，预计2022年新发病例人数约为87万，死亡病例人数约为76万，而非小细胞肺癌是最常见的肺癌病理类型。非小细胞肺癌中，约3~5%为ALK的融合突变所驱动的，尽管其发生率不高，但考虑到我国肺癌患者基数庞大，ALK阳性患者的绝对人数并不少。目前ALK-TKI已经发展至了第三代。

克唑替尼是首个被批准的ALK抑制剂，其疗效显著优于化疗。遗憾的是，约一半的患者在使用克唑替尼1年左右会出现耐药。耐药机制包括ALK基因的二次突变，EGFR、KRAS等旁路激活，以及病理类型转化。同时，由于克唑替尼对于中枢神经系统的穿透能力较弱，约50%的患者会出现中枢神经系统转移瘤的进展。新一代ALK抑制剂即是针对上述问题进行开发，其能够克服某些ALK二次突变导致的耐药，同时具有更强的中枢神经系统穿透能力。依奉阿克作为新一代ALK-TKI，对部分ALK二次耐药突变有效，且具有较强的血脑屏障透过性。本研究旨在探索依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

研究设计

研究于2019年8月21日开始，共计44家中心参与，纳入携带有ALK融合突变且既往未经ALK靶向治疗的IIIB-IV期非小细胞肺癌患者，既往化疗线数需小于2线，研究共计筛选317例受试者，其中264例进入随机，试验组（依奉阿克组）131人，对照组（克唑替尼组）133人，至数据观察截止日（2022年8月31日），试验组有50例受试者仍接受治疗，对照组有28例受试者仍接受治疗。

疗效数据解读

主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的PFS。依奉阿克对比克唑替尼的mPFS分别为24.87月与11.60月，HR=0.47（P＜0.0001），依奉阿克降低了53%的疾病进展与死亡风险。由研究者评估的PFS，依奉阿克对比克唑替尼的mPFS分别为28.71月与11.96月，HR=0.42（P＜0.0001），与IRC评估的终点结果相似，同样显著获益。

在所有关键亚组分析中，依奉阿克均体现出了优势，特别是针对基线存在脑转移的患者，依奉阿克表现出显著的获益，HR达到0.36，基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-ORR 为78.95% vs. 23.81%，CNS-DoR 为25.82m vs. 7.39m（HR 0.12），且可显著延缓脑转移患者疾病进展或降低新发CNS进展风险，基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-TTP（至疾病进展时间）为26.68m vs. 6.34m（HR 0.23），所有基线脑转移病灶的受试者CNS-TTP为30.32m vs. 8.28m（HR 0.31）。

此外，IRC评估的mDoR（25.79m vs. 11.14m，HR=0.50）及研究者评估的mDoR（not reached vs. 12.94m，HR=0.43），依奉阿克也显著长于克唑替尼。

安全性数据解读

安全性与对照组及既往同类药物对比，TRAE、SAE等基本相似，未有新的安全性信号出现。

研究结论

本次临床研究提示，相比于克唑替尼，依奉阿克可显著延长患者PFS，且对脑转移患者效果亦远优于克唑替尼，其不仅可显著延缓基线脑转移受试者的疾病进展，且对基线没有脑转移的受试者可显著降低新发CNS病灶的风险，安全性评估中未显示新的安全性信号。该临床研究结果提示依奉阿克将成为ALK阳性非小细胞肺癌患者新的治疗选择。

参考文献：

Yang, Y., Min, J., Yang, N. et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Sig Transduct Target Ther 8, 301 (2023).