2023WCLC摘要发布！MET外显子14跳跃突变NSCLC领域有何亮点?

背景：赛沃替尼是一种强效且具有高度选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，对MET外显子14（METex14）突变的NSCLC患者具有初步疗效。这项IIIb期研究旨在评估赛沃替尼治疗METex14突变晚期或转移性NSCLC的疗效、安全性和耐受性。

方法：这是一项单臂、多队列、多中心、开放标签的IIIb期研究。晚期或转移性初治METex14突变NSCLC患者纳入队列2（1L），每21天接受赛沃替尼 QD 600 mg（体重≥50 kg）或400 mg（体重<50 mg）治疗。主要终点是经独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的总体缓解率（ORR）。次要终点主要包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在此，研究者报告队列2的结果，该队列纳入了至少随访6个月或治疗结束后的所有患者。

结果：在数据截止日期（2022年12月13日）时，87例患者纳入队列2，具有以下主要基线特征：中位年龄70岁；男性占58.6%；ECOG评分为1占81.6%；腺癌占80.5%；肺肉瘤样癌占8.0%；入组时临床IV期占88.5%；脑转移占11.5%。中位治疗时间为8.02个月（范围：0.4，14.5）。

在可评估的患者中（ n=84，至少有一次基线后肿瘤评估），IRC评估的ORR为59.5%（50/84，95%CI：48.3%，70.1%），这50例患者获得部分缓解，DCR为95.2%（95%CI：88.3%，98.7%）。

在全分析集（N=87）中，根据IRC的评估，中位DOR未达到，中位TTR为1.4个月（95%CI：1.4，1.5）；中位PFS随访时间为8.3个月，中位PFS为12.6个月（95%CI：8.5，-），6个月PFS率为76.2%（95%CI：65.2%，84.1%），12个月PFS率为61.0%（95%CI：47.7%，71.8%）；中位OS随访时间为9.7个月，但中位OS未达到。

86例患者（98.9%）报告至少发生了一次治疗急性不良事件（TEAE），67例患者（77.0%）发生了≥3级的TEAE。85例患者（97.7%）发生了治疗相关性不良事件（TRAE），其中58例患者（66.7%）TRAEs≥3级，最常见的（≥5%）TRAEs为肝功能异常（21.8%）、丙氨酸转氨酶升高（16.1%）、天冬氨酸转氨酶升高（13.8%）、低钾血症（5.7%）、周围水肿（5.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.7%）。

结论：赛沃替尼一线治疗METex14突变NSCLC显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性，提示赛沃替尼一线治疗对这一患者群体具有潜在的应用价值。临床试验信息：NCT04923945。

OA21.04

Amivantamab在MET外显子14突变晚期NSCLC患者中的应用：来自CHRYSALIS研究的结果

背景：Amivantamab是一种具有免疫细胞导向活性的双特异性表皮生长因子受体（EGFR）/间充质上皮转化因子（MET）抗体，已被批准用于接受铂类药物为基础的化疗后进展的伴有EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC。在先前的报道中，Amivantamab原发性METex14晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其安全性与CHRYSALIS（NCT02609776）人群一致（Krebs JCO 2022;40:16,9008）。在此，研究者更新了CHRYSALIS研究中扩大METex14患者人群的结果。

方法：CHRYSALIS是一项正在进行的评估Amivantamab治疗晚期NSCLC的I期研究，纳入了疾病进展或已停止当前标准治疗的原发性METex14患者。入组患者在治疗前4周（周期1周）接受Amivantamab单药治疗，按获批剂量（1050 mg，< 80 kg或1400 mg，≥80 kg）每周1次，此后每两周1次。研究者使用RECIST v1.1评估治疗反应。在基线、治疗期间和治疗结束时收集循环肿瘤DNA（ctDNA）用于探索性耐药谱分析。

结果：截至2023年2月22日，97例原发性METex14患者接受Amivantamab治疗，并且至少有一次基线后肿瘤评估或因任何原因中断治疗。入组中位年龄为70岁（范围：43-88岁），54%为女性，48%为亚洲人，39%为白人，14%有基线脑转移。中位随访时间为7.9个月；16例为初始患者，28例为既往接受过治疗但没有使用过MET抑制剂的患者，53例为既往使用过MET抑制剂的患者。

整体人群的ORR为33%，初治患者ORR为56%，既往未使用过MET抑制剂患者的ORR为46%，既往使用过MET抑制剂患者的ORR为19%。在32例应答者中，中位DOR为11.2个月（95%CI，4.3-19.1），14例患者的DOR≥6个月，15例患者正在治疗。在49例病情稳定的患者中，除1例外，其他所有患者的肿瘤体积均减少。总体临床受益率（CBR）为69%，初治患者为88%，既往未使用过MET抑制剂患者为64%，既往使用过MET抑制剂患者为66%。

最常见的TEAEs为皮疹（76%）、输液相关反应（72%）和甲沟炎（45%）。41例（42%）患者发生了3级以上严重TEAEs，19例（20%）与治疗相关。治疗相关剂量中断、减少和停药分别发生于24例（25%）、11例（11%）和8例（8%）患者中。导致治疗中断的≥3级不良事件为肺炎、输液相关反应、外周水肿和呼吸困难（各有1例）。会议期间将公布ctDNA耐药模式的分析以及最新疗效数据。

结论：Amivantamab在原发性METex14 NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，包括既往接受MET抑制剂治疗失败的患者。安全性与之前报道的Amivantamab在EGFR突变NSCLC中的一致。

OA21.05

Tepotinib+奥希替尼治疗1L奥希替尼进展后伴有MET扩增的EGFR突变NSCLC：INSIGHT 2

背景：奥希替尼一线治疗后出现MET扩增（amp）的EGFRm NSCLC患者存在较大的未满足的治疗需求，Tepotenib（MET TKI）联合奥希替尼在这类患者中的疗效令人鼓舞。在此，研究者报告了INSIGHT 2（NCT03940703）研究中随访时间≥9个月患者接受Tepotenib联合奥希替尼的疗效（数据截止时间：2023年3月28日）。考虑到亚洲地区EGFRm NSCLC的发病率较高，该研究还公布了亚洲患者的结果。

方法：在这项开放标签的II期临床研究中，1L奥希替尼治疗后出现METamp的EGFRm NSCLC患者接受tepotinib 500 mg （450 mg活性部分）+奥希替尼80 mg治疗，每天一次。通过组织活检（TBx）FISH（MET基因拷贝数≥5和/或MET/CEP7≥2）和/或液体活检（LBx）NGS（MET血浆GCN≥2.3；Archer^®）集中检测MET扩增。主要研究终点是IRC评估的FISH⁺METamp患者的ORR。次要研究终点包括DOR、PFS和OS。所有接受≥1剂联合用药的患者均报告了安全性。

结果：481例筛查患者中共有128例接受了tepotinib+奥希替尼治疗[平均年龄61岁（20-84岁），57.8%为女性，61.7%为亚洲人，67.2%从未吸烟，72.7%为ECOG PS 1]。

在98例FISH⁺METamp患者中，ORR为50.0%（95%CI：39.7，60.3）。中位（m）DOR为8.5个月（95%CI：6.1，ne），mPFS为5.6个月（95%CI：4.2，8.1）。

76例接受tepotinib+奥希替尼治疗的患者来自亚洲。其中52例FISH⁺METamp患者ORR为59.6%（95%CI：45.1，73.0），mDOR为7.3个月（95%CI：4.7，ne），mPFS为6.9个月（95%CI：5.4，8.4）。

在128例接受tepotinib+奥希替尼治疗的患者中，最常见的TRAEs为腹泻（63例患者，49.2%；1例≥3级[0.8%]）、外周水肿（52例患者，40.6%；6例≥3级[4.7%]）。27例患者减少了tepotinib剂量（21.1%），4例患者减少了奥希替尼剂量（3.1%）。13例（10.2%）患者因TRAE而停止治疗，最常见的原因是肺炎（6例，4.7%）。亚洲患者联合治疗的安全性相似。

结论：Tepotinib+奥希替尼在接受一线奥希替尼治疗后确认METamp的EGFRm NSCLC患者中疗效持久，安全性可控，特别是在亚洲患者中。Tepotinib+奥希替尼可为这一高需求人群提供一种潜在的去化疗的口服靶向治疗方案。