癌症肿瘤康复-广东爱硒健康管理有限公司官网【摘要】 胆道肿瘤发病率逐年上升，整体预后差。临床上通常以治疗目标为导向和临床分期制订治疗策略。对于早期胆道肿瘤，以外科手术为主，力争R0切除，结合术中或术后放疗、肝内消融、术后化疗，采用个体化综合治疗方案。晚期胆道肿瘤患者以全身系统治疗为主，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，单一手段疗效欠佳，通常需要多种治疗的组合。近年来以多学科综合治疗（multi–disciplinary treatment ，MDT）为主的诊疗模式已经成为胆道肿瘤患者延长生存的重要策略。随着精准靶向治疗以及免疫联合治疗的数据不断被刷新，胆道肿瘤的治疗格局持续改变，迫切需要更加规范、高效的MDT参与到诊疗过程中以提高诊疗水平，为此中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会组织专家制定《中国胆道肿瘤多学科综合治疗专家共识》。
【关键词】 胆道肿瘤；多学科综合治疗；专家共识；免疫治疗；个体化治疗
【Keywords】 Biliary tract tumor; Multi-disciplinary treatment; Expert consensus; Immunotherapy; Individualized therapy
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胆道肿瘤诊疗现状
胆道肿瘤主要包括胆囊癌和胆管癌，胆管癌又分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocar cin oma，ECC）。胆道肿瘤发病率位居全球消化道肿瘤第6位，约占所有消化系肿瘤的3%，我国胆道肿瘤发病率呈逐年上升趋势[1]。胆道肿瘤绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率＜ 5%[2]。对于早期胆道肿瘤，以外科手术为主，力争R0切除，结合术中或术后放疗、肝内消融、术后化疗，采用个体化综合治疗方案。晚期胆道肿瘤患者以全身系统治疗为主，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，单一手段疗效欠佳，通常需要多种治疗的组合。近年来以多学科综合治疗（multi-disciplinary treatment，MDT）为主的诊疗模式已经成为胆道肿瘤患者延长生存的重要策略。随着精准靶向治疗以及免疫联合治疗的数据不断被刷新，胆道肿瘤的治疗格局持续改变，迫切需要更加规范、高效的MDT参与到诊疗过程中以提高诊疗水平，为此中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会组织专家制定《中国胆道肿瘤多学科综合治疗专家共识》。
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胆道肿瘤多学科综合治疗模式的实施
2.1 MDT模式的意义
MDT是汇集各学科最新发展动态及患者全面资料，综合考虑患者的疾病分期、诊疗需求、经济能力及心理承受能力等诸多因素，权衡利弊后制订出更科学、合理、规范的诊疗决策，并监督治疗方案的执行、定期评估疗效及调整方案，从而保证患者获益最大化[3-4]。
胆道肿瘤病因复杂，异质性强，进展迅速，单一治疗手段疗效有限。目前精准靶向治疗、免疫治疗进展迅速，如何将这些新的治疗方案进行科学的联合、序贯、优化，应是MDT讨论的重点[5]。执行MDT应遵循定时、定员、定址的原则，执行目的在于 ：①贯彻MDT理念；②制订个体化治疗方案；③了解各学科间彼此领域的工作情况。
2.2 MDT所需学科及人员组成
参与胆道肿瘤MDT的科室主要包括肝胆外科、肿瘤内科、消化内科、放疗科、影像科、介入科、超声科、病理科、营养科等。各科室参加人员应为高年资主治医师以上级别，人员相对固定，具有丰富临床经验和决策能力。
2.3 MDT材料和准备工作
2.3.1 MDT讨论所需准备包括基础设施和病历资料两部分。①基础设施 ：MDT讨论专用会议室需具备电子病案和影像学的多媒体阅片设备。②病历资料 ：患者的病历资料应包括检验、检查结果，同时存在的内科疾病的诊治情况、心肺功能评估结果、术后患者的恢复情况、并发症发生情况、完整病理学资料（包括分子病理检测）。
2.3.2 MDT会议开始前由首诊医生准备好电子或纸质病案，准备进行患者的病情汇报。影像科医生准备影像学资料并预先阅片。病理科医生准备对患者的病理学结果进行分析讲解。
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多学科综合治疗模式下胆道肿瘤的治疗策略
3.1 肝内胆管癌和肝外胆管癌、胆囊癌诊断和分期
3.1.1 临床表现
胆囊癌早期常无症状，压迫胆道可出现梗阻性黄疸；肝内胆管癌患者早期通常无症状，较少出现梗阻性黄疸；肝外胆管癌较早出现梗阻性黄疸，表现为浓茶尿、陶土样便、皮肤瘙痒、黄疸逐渐加深。晚期胆道肿瘤患者可出现肝区或腹背部疼痛、体重减轻、乏力、肝功能损伤等症状。
3.1.2 血清学
临床出现症状就诊患者建议将肿瘤标志物联合超声作为首选筛查方法。糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等是胆道肿瘤常用的肿瘤标志物。CA19-9的阳性预测价值高于其他标志物，血清肿瘤标志物检测仅可作为辅助诊断，不作为确诊胆道肿瘤的依据[6]。
3.1.3 影像学
超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）-CT等检查均作为诊断胆道肿瘤的重要手段，临床上应根据不同的目的，选用不同的影像学项目。
3.1.3.1 筛查
当患者出现腹部疼痛、黄疸等症状，或肿瘤标志物升高时，可通过影像学筛查是否存在胆道肿瘤。超声检查简便、无创、经济，能够发现胆道系统是否存在梗阻，以及胆道壁增厚、肿块，但敏感度相对较低，定性诊断困难[7]。CT平扫成像快，可以发现胆道系统是否存在扩张和较大的占位病变，但对于小病变检出比较困难，亦难以定性诊断。磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可用于胆道系统的全面观察，可以检出胆道系统梗阻，但定性诊断困难，需要结合常规MRI检查[8]。临床实践中可结合具体情况选择应用。
3.1.3.2 诊断定性
胆道肿瘤临床常用的影像学定性诊断方法包括超声、CT、MRI以及PET-CT。超声造影检查可以连续动态观测病灶血供状态，可用于病灶的定性诊断，但受操作者依赖性和解剖屏障的影响较大。CT和MRI是目前诊断胆道肿瘤的主要影像学手段。胆管癌在动态增强CT常表现为低强化软组织占位，随时相延迟强化可逐渐增高，反映其促结缔组织增生的特性[9-11]。MRI相对CT具有更出色的软组织分辨率和多参数成像优势。胆道肿瘤在MRI T1加权像多表现为低信号，T2加权像表现为高或不均匀信号，MRI弥散加权成像（diffffusion weighted MRI，DW-MRI）常呈高信号[12]。DW-MRI还可以辅助肝内胆管癌导管周围浸润亚型的判断[13]。MRI的不足是检查时间长，配合欠佳的患者图像运动伪影大，可能影响病变的显示[14]。PET-CT对胆囊癌和肝内胆管癌的早期诊断敏感度优于MRI[14]。
3.1.3.3 分期及可切除性评估
CT和MRI在肿瘤TNM分期方面具有相近的效能，联合多方位成像可提供肿瘤位置与大小、胆管梗阻水平与范围、脏器及血管侵犯、区域淋巴结转移及远处器官转移等信息，辅助临床分期[15]。MRI结合DWI和动态增强图像，在肿瘤TNM分期方面具有显著优势，联合MRCP还可以直观显示胆管浸润程度及梗阻部位[15]。PET-CT评估淋巴结或远隔器官转移的效能优于CT和MRI[16]。CT和MRI可显示胆道肿瘤浸润脏器和大血管的程度，是评估肿瘤可切除性的首选成像方式[17]。基于CT和MRI检查的三维可视化成像能够全方位、多角度显示胆道系统病灶的位置，评估肿瘤横向侵犯肝内静脉、门静脉、肝动脉的范围，以及纵向侵犯胆管的长度，有助于术前评估可切除性及切除范围，合理制订手术方案[18]。术前利用CT或MRI评估剩余肝容积可以降低术后肝功能不全发生率和死亡率，提高手术安全性。
3.1.4 病理学
病理组织学和/或细胞学检查是确诊胆道肿瘤的“金标准”。标本类型 ：活检组织病理学标本（包括 ：引流物胆汁脱落细胞、超声或CT引导下穿刺活组织）和手术切除标本。方法 ：内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholan -giopancreatography，ERCP）和经皮穿刺肝胆道造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）可采集胆汁进行细胞学检查作为胆道肿瘤病理诊断的首选方法，但敏感度较低[19]。细胞学阴性并不能排除恶性肿瘤，此时可加做超声内镜或ERCP引导下的细针吸取细胞学检查（fifine-needle aspiration cytology，FNAC）明确诊断。对于有典型影像学表现、符合临床诊断标准以及计划行手术切除的患者，较少建议活组织病理学检查[20]。获得的病理标本均应行免疫组织化学染色（immunohistochemistry staining，IHC）套餐检查，如 ：Heptocyte、Ki-67、Arg-1、CK19、CK7、GCC-3、HNF-1β、MUC-1，用于诊断和鉴别诊断。利用IHC进行常见的鉴别诊断有[21] ：胆道腺癌CK7和CK19阳性、CK20阴性；鳞状细胞癌P40、P63+；神经内分泌癌Sny、CgA+ 。IHC还可以提供部分靶向治疗或免疫治疗的依据，如 ：c-MET、EGFR、HER-2、PD-L1、MLH1、PMS2、MSH2、MSH6等。分子检测[22-23]建议包括BRAFV600E突变、FGFR融合或重排、IDH1突变、RET扩增、HER-2扩增、HRD（BRCA1/2）、PI3K/mTOR、c-MET、NTRK融合等，可为患者提供选择抗肿瘤药物的方向。
3.2 可手术肝内胆管癌和肝外胆管癌、胆囊癌术前评估和手术规划
3.2.1 MDT评估
MDT专家团队需要根据患者的血清学检查、影像学检查及病理检查结果进行诊断，并进一步行肿瘤TNM分期。对于无法获取病理检查的患者，可以根据肿瘤标志物结合影像学检查予以临床诊断。MDT评估包括有效性评估和安全性评估。有效性评估以能否达到肿瘤R0切除为原则[24-25]。一般安全性评估主要包括评估肿瘤与大血管、胆管及周围脏器的解剖关系。如果是肝内胆管癌或肝门部胆管癌，还需要注意保留足够的功能性剩余肝脏体积[26-27]。评估的方式主要有影像学评估和肝脏代偿功能评估。在影像学方法中，增强CT和MRI是评估肿瘤部位、侵犯范围，有无血管受侵及转移的有效手段；MRCP可以无创地显示胆道分支情况及受侵范围；B超能够引导经皮胆管穿刺引流，但不能精确定位胆管梗阻部位；PET/CT对恶性肿瘤的特异性较高，可以在CT或MRI无法判断时用于评估患者有无淋巴结或远处转移[28-29]；超声内镜能更好地观察远端胆管肿瘤及周围血管受侵情况，并能引导对可疑病灶行穿刺活检[30]；ERCP和PTC检查可在行胆道造影的同时行胆道引流，以减轻梗阻性黄疸，也能够获取组织或胆汁标本，但其病理结果假阴性率较高[31]。对肝脏代偿功能的评估方法主要包括肝功能检查、肝功能Child-Pugh分级、活动性肝炎检查、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）15 min滞留率检查、剩余肝脏体积和质量评估，以及功能性剩余肝脏体积评估[32-33]。对于无基础肝病患者，剩余肝脏体积（future liver remnant/standard volume，FLR/SV）≥ 30%即可维持术后肝脏代偿功能；而肝硬化患者要求剩余肝脏体积（FLR/SV）≥ 40%[34]。经过MDT评估后，可将患者分为可切除、潜在可切除和不可切除三类。可切除胆道肿瘤为能够通过根治性手术，一期实现R0切除的胆道恶性肿瘤。潜在可切除胆道恶性肿瘤的定义为不能保证一期R0切除，且符合以下影像学特征（至少满足以下1种）的胆道恶性肿瘤 ：①肝十二指肠韧带及腹膜后转移淋巴结可根治性切除；②肝门部胆管癌或肝内胆管癌或胆囊癌累及门静脉或/和肝动脉，和/或肝静脉/下腔静脉，需联合血管切除重建；③远端胆管癌累及门静脉和/或肝动脉和/或肠系膜上动脉需合并血管切除和重建；④肝内胆管癌伴多灶（≤ 3灶），所有灶均位于肝脏单侧；⑤胆囊癌伴结肠和/或十二指肠受累，需联合脏器切除。其余的患者均为不可切除的胆道恶性肿瘤。
3.2.2 胆道恶性肿瘤的手术治疗
可切除的胆道恶性肿瘤应实施根治性手术治疗，潜在可切除的胆道恶性肿瘤经MDT讨论后，如专家认为患者能从手术中获益，也可以直接进行手术治疗。手术切除的范围及方案应根据国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期系统（2017年第8版），肝门部胆管癌可以根据Bismuth-Corlette分期进行规划[35]。如果肿瘤直接侵犯至血管、胃肠道和肾上腺等器官，若能达到R0切除，联合血管和周围器官的整块切除也可延长患者的生存时间[36]。当肿瘤侵犯肝总动脉、门静脉主干、同时侵犯肝左右动脉、同时侵犯门脉左右支、有远处淋巴结转移或者远处转移性病变时，则无法行根治性手术切除[37]。
对于肿瘤转移高危的患者可在开腹手术前行腹腔镜探查，能够发现微小的肝脏及腹腔转移灶，避免开腹手术[38]。术中建议根据不同的肿瘤部位和类型行区域淋巴结清扫[24,39-41]。对疑似有淋巴结转移者，应根据术中淋巴结快速冰冻病理检查的结果决定是否行扩大淋巴结清扫[42]。对于术前伴有梗阻性黄疸的胆道肿瘤患者，术前减黄能够提高患者手术的安全性和耐受性。当肝门部胆管癌患者的血清总胆红素＞ 200 μmol/L，需行大范围肝切除时，应行术前保留侧肝脏的胆管引流，对肝功能差、黄疸指数高的患者可实施多支胆管引流[43-45]。对于远端胆管癌，如果减黄指标[年龄×3 ＋总胆红素值（μmol/L）] ＞ 380[46-47]，建议行术前减黄，引流方式优先选择内镜逆行鼻胆管支架[48-49]。术前减黄的时间和手术时机的选择需经过肝胆外科、消化内科、影像科、超声科的MDT讨论，建议减黄时间以使肝功能显著改善或基本恢复正常为宜，而不设置具体的减黄时限[45]。对于剩余肝脏体积不足或处于临界状态的患者，可在保留侧肝脏行胆道引流后，通过患侧门静脉栓塞来促进保留侧肝脏的代偿性增生，以避免扩大肝脏切除术后发生肝衰竭的风险，使患者获得肿瘤切除的机会[50-52]。
3.3 可切除的胆道恶性肿瘤的围手术期治疗
3.3.1 新辅助治疗
目前缺乏随机对照的Ⅲ期临床试验来证实可切除的胆道肿瘤能够从新辅助化疗中获益，可推荐适当的患者参加临床试验。新辅助化疗可选择的方案包括 ：吉西他滨＋顺铂＋白蛋白紫杉醇，5-氟尿嘧啶（5-FU）＋奥沙利铂，卡培他滨＋奥沙利铂，吉西他滨＋卡培他滨，吉西他滨＋顺铂，5-FU ＋顺铂，卡培他滨＋顺铂，吉西他滨＋奥沙利铂。对于体能状况良好的患者，可以考虑吉西他滨＋顺铂＋白蛋白紫杉醇的三药联合的化疗方案。对于肝内胆管癌，如 ：①肝内病灶长径≤ 6 cm；②肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内；③无肝内及肝外播散转移，可考虑行新辅助放疗。对于可切除肿瘤的新辅助免疫治疗及新辅助化疗联合免疫治疗尚未见报道，可参考潜在可切除和晚期胆道肿瘤推荐的化疗联合免疫治疗方案，在充分考虑患者生存获益和治疗相关不良反应的基础上，经MDT讨论后酌情使用。
3.3.2 术后辅助治疗
根据患者术后切缘情况，分为R0、R1和R2切除。若患者达到R0切除建议辅助化疗。根据BILCAP研究[53]建立了卡培他滨辅助治疗的模式，但是该研究意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群并未达到主要终点。根据JCOG-1212研究[54]新增S1作为辅助治疗的方案。若患者R1/R2切除，建议MDT讨论后续治疗决策。若转化治疗成功后手术的患者，围手术期方案和时间暂无循证医学证据，建议结合患者耐受性和既往方案疗效和安全性、一般状况等进行MDT讨论。
3.3.3 潜在可切除胆道肿瘤的转化治疗
对于潜在可切除胆道肿瘤，MDT根据患者的一般情况，疗效和耐受性经讨论后决定转化治疗方案、治疗周期和手术时机。具体转化治疗方案可参考晚期肿瘤的系统治疗，对于体能状况良好的患者，可以考虑吉西他滨＋顺铂＋白蛋白紫杉醇的三药联合的化疗方案[55]。一项针对不可切除患者的GAP临床研究显示，吉西他滨＋白蛋白紫杉醇＋顺铂联合方案的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达45%，20%的患者治疗后接受了R0切除手术[55]。2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上NEO-GAP研究报道了30例可切除的高危肝内胆管癌患者（肿瘤长径＞ 5 cm，多发病灶，影像学可见大血管侵犯和淋巴结累及）接受吉西他滨＋顺铂＋白蛋白紫杉醇联合方案后，其中23例接受了手术切除，ORR为23%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为90%。
化疗联合靶向治疗和免疫治疗在潜在可切除胆道肿瘤中获得了良好的ORR和R0切除率，但结果主要来自前瞻性Ⅱ期研究，临床意义仍有待考量。2021年ASCO年会报道了特瑞普利单抗＋仑伐替尼＋ GEMOX用于30例不可切除的局部晚期肝内胆管癌患者，ORR为80%，DCR为93.3%，其中3例患者降期后接受手术治疗。2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）年会报道了替雷利珠单抗联合仑伐替尼及GEMOX方案用于25例潜在可切除局部晚期胆道肿瘤的Ⅱ期研究，ORR为56%，DCR为92%，其中13例（52%）患者降期后接受R0切除手术。
对于潜在可切除的胆道肿瘤行新辅助放化疗的临床意义仍存在争议，目前证据多来自小样本回顾性研究。现有研究显示，对潜在可切除的胆道肿瘤行术前新辅助放化疗可以达到降期，提高R0切除率，延长生存期[56-60]。放疗靶区建议参考治疗前影像学资料，确定可视的肿瘤区域（原发肿瘤和转移淋巴结），可适当外扩，将高危的淋巴结引流区包括在内。术前放疗剂量可考虑DT 40 ～ 45 Gy，单次1.8 ～ 2.0 Gy。同步化疗的方案首选推荐氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）方案为主，吉西他滨也可以考虑与放疗同步应用[56-59]。新辅助放疗的时机，建议在MDT讨论后实施。
3.4 不可手术胆道肿瘤综合诊疗
对于不可手术根治的肝内及肝外胆道肿瘤患者，需要MDT讨论治疗决策。根据患者的症状、一般状况、肿瘤负荷和生物学行为及基因状态制订个体化的治疗方案。对于体力活动状态（performance status，PS）良好（PS评分≤ 2分）的患者给予全身性系统治疗，潜在可切除有望转化为可切除的患者采取转化治疗方案，治疗后进行疗效评价并由MDT团队评估转化是否成功和商议手术治疗的指征和时机。对于PS评分较差的患者给予最佳支持治疗。
3.4.1 一线抗肿瘤全身系统治疗
3.4.1.1 度伐利尤单抗（PD-L1）联合吉西他滨和顺铂作为首选方案全球多中心、双盲、Ⅲ期临床研究（TOPAZ-1）证实了一线度伐利尤单抗[程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）]联合GemCis较GemCis治疗改善晚期胆道肿瘤患者的总生存（overall survival，OS），中位OS时间分别为12.9个月和11.5个月（HR ＝ 0.76，P ＝0.021），ORR由18.7%提升至26.7%[61-62]。其中亚组分析显示，亚洲人群的OS时间达到13.6个月，降低死亡风险接近30%。中位无进展生存（progr essionfree survival，PFS）进展风险相比全球的25%，亚裔人群进展风险下降33%[63]。
3.4.1.2 吉西他滨为主的联合化疗方案同样可作为标准方案选择
包括吉西他滨联合顺铂（GC）和吉西他滨联合替吉奥（GS）。ABC-02研究支持GC是晚期胆道肿瘤的标准一线治疗方案[64]。GC较单药吉西他滨（G）延长OS时间3.6个月（11.7个月∶ 8.1个月，P ＜ 0.001）。GC组患者的中位PFS时间为8.0个月，而G组为5.0个月。日本公布的JCOG1113/FUGA-BT研究（354例）结果表明晚期胆道肿瘤患者一线使用GS方案非劣效于GC方案[65]。
3.4.1.3 其他方案选择
（1）三药化疗 ：白蛋白紫杉醇联合顺铂和吉西他滨（GAP）目前是缓解率最高的方案。GAP三药联合方案一线治疗晚期胆管癌中位PFS时间为11.8个月，中位OS时间为19.2个月，ORR为45%，DCR为84%。但因证据级别不足，三药不良反应较两药有所增加，目前不作为首选推荐。若患者一般状况良好，转化意愿强烈的患者可选择此方案。
（2）PD-1抑制剂联合化疗为主的方案成为近年来的热门探索方向。现有的临床试验体现出一定的抗肿瘤效应，KEYNOTE-966研究是关于帕博利珠单抗联合GC治疗晚期胆道肿瘤的随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，近期已经公布结果。与GC联合安慰剂相比，GC联合帕博利珠单抗可以显著改善患者的OS（中位OS时间分别为12.7个月∶ 10.9个月，HR ＝ 0.83，95%CI：0.72 ～ 0.95，单侧P ＝0.0034[66]。其他已公布的PD-1抑制剂联合化疗的Ⅱ期临床试验包括卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）、卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4（NCT03092895）、纳武利尤单抗联合GC、特瑞普利单抗联合GS研究结果显示，中位PFS时间为4 ～7个月，中位OS时间约为15个月，ORR为9.4% ～37%[67–69]。恩沃利单抗联合GEMOX一线治疗胆道肿瘤的Ⅲ期随机临床研究在研中。
（3）其他免疫联合方案初步尝试。①免疫联合靶向 ：仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期肝内胆管癌的一项单臂、Ⅱ期研究中31例经病理学确诊的肝内胆管癌患者ORR为32.3%、DCR为74.2%。中位DOR、PFS、OS尚未达到[70]。②免疫联合靶向＋化疗 ：目前有Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼作为晚期肝内胆管癌的一线治疗Ⅱ期临床试验，30例患者中ORR达80%，DCR达93.3%[71]。信迪利单抗和安罗替尼联合GC方案一线治疗晚期胆管癌的Ⅱ期临床研究（SAGC）结果显示，信迪利单抗和安罗替尼联合化疗组和单纯化疗组的1年OS率分别为52.5%和36.3%（P ＝ 0.437）[72]。
3.4.1.4 微卫星高度不稳定/错配修复缺陷特殊人群的治疗
近年来临床研究提示，微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）晚期实体瘤对于免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）治疗体现出显著获益。KEYNOTE-158研究纳入22例既往治疗失败的MSI-H/dMMR胆道肿瘤患者接受帕博利珠单抗治疗，其中2例完全缓解（complete response，CR），7例部分缓解（partial response，PR），ORR为40.9%，中位PFS时间为4.2个月，中位OS时间为24.3个月[73]。CN006研究中纳入3例既往治疗失败的MSI-H/dMMR胆道肿瘤患者接受恩沃利单抗治疗，其中1例达到PR，PFS时间长达3年[74]。参考后线治疗数据，结合其他MSI-H/dMMR肿瘤的免疫治疗效果，对于MSI-H/dMMR的胆道肿瘤患者建议一线行含免疫检查点抑制剂治疗的方案（帕博利珠单抗和恩沃利单抗）。
3.4.2 二线抗肿瘤治疗经
一线治疗失败后的患者，根据基因检测结果及其一般状况，由MDT讨论后制订下一步治疗策略。因目前二线抗肿瘤治疗有效率有限，建议以MDT为主的综合治疗策略，包括全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及局部治疗的共同参与的综合方案。
3.4.2.1 化疗
mFOLFOX方案基于回顾性分析和Ⅱ期ABC-06临床研究结果作为晚期胆管癌的二线化疗治疗方案选择[75]。XELIRI[76]和FOLFIRI[77]在晚期胆道肿瘤的二线治疗中具有的良好生存获益和耐受性也可作为二线治疗的可选方案。多项研究显示晚期胆管癌二线化疗的平均PFS时间为3.2个月，OS时间为7.2个月，ORR为7.7%左右[78]。
3.4.2.2 靶向治疗
目前已有靶向针对IDH基因、成纤维细胞生长因子受体（fifibroblast growth factor receptor，FGFR）通路、HER-2基因、RAS/RAF/MEK/MAPK通路等大量的分子靶向治疗的临床试验正在开展，故推荐一线治疗失败的患者进行二代测序（next-generation sequencing，NGS），特别是针对特殊位点的检测 ：IDH1突变、FGFR融合或重排、HER-2扩增、BRAFV600E突变、NTRK融合、RET扩增、HRD（BRCA1/2）、PI3K/mTOR。
（1）IDH1基因突变 ：IDH1基因突变在肝内胆管癌中的发生率为10% ～ 23%[79]。ClarIDHy Ⅲ期研究初步结果 ：艾伏尼布改善IDH1突变胆管癌患者生存，与安慰剂组相比，使用艾伏尼布的IDH1突变的胆管癌患者PFS时间更长（2.7个月∶ 1.4个月）[80]。
（2）FGFR2融 合 突 变 ：据 报 道， 肝 内 胆 管癌中有13% ～ 20%的患者携带FGFR2融合突变。①FIGHT-202 Ⅱ期研究，FGFR2抑制剂佩米替尼在FGFR2基因融合或重排患者中，中位PFS时间达到6.9个月，中位OS时间达21.1个月，PFS和OS均远长于其余患者[81]。中国桥接研究（CIBI375A201）结果显示，在30例可评价疗效的受试者中，15例经独立审查委员会（Independent Review Committee，IRC）评估得到确认反应，ORR为50%。②一项Ⅱ期临床研究（CBJG398X2204）结果显示，FGFR2抑制剂infifigratinib治疗既往经治且含有FGFR2融合或重组的胆道肿瘤患者的ORR为23.1%，DCR为84.3%[82]。
（3）HER-2过表达/扩增 ：HER-2过表达、基因扩增在胆囊癌、ECC和ICC中分别约为19.0%、17.4%和4.8%[83]。①MyPathway研究胆道队列接受抗HER-2治疗曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，ORR为23%，DCR为51%，中位缓解持续时间达到了10.8个月[84]。②关于HER-2靶点新型的抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC）trastuz umab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）在Ⅱ期研究（HERB研究）结果显示其ORR为36.4%，中位PFS时间为5.1个月，中位OS时间为7.1个月。③neratinib靶向HER-2突变阳性晚期胆道肿瘤第二阶段SUMMIT篮子试验的最终结果显示ORR为16%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为28%，中位PFS时间为2.8个月，中位OS时间为5.4个月[85]。④曲妥珠单抗联合FOLFOX方案治疗吉西他滨/顺铂治疗失败的HER-2阳性胆道肿瘤 ：韩国癌症研究组的多中心Ⅱ期试验（KCSGHB19-14），研究发现曲妥珠单抗联合mFOLFOX治疗吉西他滨/顺铂治疗失败的HER-2阳性胆道肿瘤的ORR为29.4%[86]。
（4）BRAF突变 ：胆道肿瘤中的BRAF突变不同部位频率差异很大，最常见的BRAF基因变异是V600E突变[87]。一项Ⅱ期研究显示在BRAF突变胆道肿瘤中使用曲美替尼（MEK抑制剂）联合达拉非尼（BRAF抑制剂）治疗，ORR达到了47%，显示出MEK/BRAF双重抑制剂在BRAF突变胆管癌中的治疗前景[88]。
（5）RET融合突变 ：RET突变在胆管癌中罕见，但也存在约1%的检出率。Ⅰ/Ⅱ期ARROW临床研究中，23例可评估的RET融合实体瘤患者，接受pralsetinib治疗后，ORR达到57%（其中3例胆管癌患者中2例达到缓解）[89]。
（6）NTRK融合 ：胆道肿瘤中NTRK融合发生率较低，约为0.36%。但该融合突变的患者接受相应的靶向治疗可获得非常好的缓解。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准NTRK抑制剂拉罗替尼用于具有NTRK基因融合的转移性或不可切除实体瘤患者，总缓解率高达75%[90]。另一项临床研究显示在54例NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中（包括1例胆管癌患者），接受恩曲替尼治疗的ORR达到57%，CR达7.4%。对于在基线存在中枢神经系统转移的患者，恩曲替尼治疗颅内患者ORR为50%[91]。3.4.2.3 免疫单药或免疫联合治疗免疫单药或免疫联合在二线治疗证据级别并不充分，可作为探索尝试。免疫单药用于二线及后线治疗有效率有待进一步提高。帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗的晚期胆道肿瘤二线结果显示ORR为5.8%～22.0%；中位PFS时间为2.0 ～ 3.7个月，中位OS时间为7.4 ～14.2个月[92]。双免疫治疗体现出一定抗肿瘤活性，但其带来的不良事件增加。如纳武利尤单抗＋伊匹木单抗方案、D ＋ T75方案（度伐利尤单抗1500 mg ＋tremelimumab 75 mg）[93]。免疫联合抗血管生成药物如LEAP-005胆道队列中帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗显示出10%的ORR，DCR为68%，中位PFS时间为6.1个月，中位OS时间为8.6个月[94]。安罗替尼联合TQB2450在Ⅰb期临床研究中同样显示出良好的疗效和耐受性[95]。
3.4.3 三线抗肿瘤治疗
三线治疗应以MDT为主同时结合系统和局部治疗，MDT讨论根据患者综合情况制订继续抗肿瘤治疗方案或者支持治疗。晚期胆道肿瘤的局部治疗包括放疗、经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗、射频消融、钇90、肝移植等，但局部治疗在晚期胆道肿瘤中的应用尚无大型Ⅲ期临床试验的数据支持。临床上结合患者症状和一般状况，根据MDT会诊意见，在特定筛选人群中根据经验和可行性可予以姑息性局部治疗。治疗目的是缓解患者症状，延长生存。
3.4.4 并发症处理
及时识别和管理并发症可有效避免临床恶化并延长生存。阻塞性黄疸是最常见的并发症，可采用经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）或者ERCP引导下支架置入术，需要监测胆汁引流情况或胆管炎。胃出口梗阻可考虑十二指肠支架植入术（偶可能需要旁路手术），胰管梗阻应通过开始胰酶替代治疗以恢复消化功能。肿瘤导致的消化道出血症状经内科保守治疗无效时，可予以积极的内镜下止血。肝功能差的患者予以保肝处理。门静脉癌栓可予以局部姑息性放疗，大量腹水可给予腹腔引流及腹腔灌注化疗。肿瘤导致的疼痛，如腹膜后淋巴结转移、骨转移，建议予以放疗。
3.5 营养支持及护理
3.5.1 营养支持根据胆道肿瘤围手术期、放化疗、肿瘤终末期的适应证要求，遵循营养“五阶梯”治疗原则 ：首先选择营养教育，然后依次向上晋级选择口服营养补充、全肠内营养、部分肠外营养、全肠外营养[96]，并参照欧洲临床营养与代谢协会（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南建议，当下一阶梯不能满足70%目标能量需求3 ～ 7 d时，应该选择上一阶梯[97]。
3.5.2 药物不良反应的护理管理
骨髓抑制的护理。①白细胞减少 ：保持口腔卫生，每日餐前餐后淡盐水漱口，遵医嘱使用升白细胞药物，白细胞＜ 1.0×109/L时进行保护性隔离，病房每日用紫外线照射消毒。②血小板减少 ：嘱患者卧床休息，减少活动，避免磕碰。③口腔溃疡 ：随时询问患者口腔黏膜有无破损及疼痛，嘱患者多饮水并保持口腔清洁卫生，经常用淡盐水漱口。对已出现口腔溃疡的患者可在漱口液（如苯扎氯铵溶液、康复新液）中加入利多卡因，减轻局部疼痛，利于患者进食[98]。
消化道不良反应的护理，根据患者的需求和病情需要调整饮食结构，进食以少量多餐、饮水以少量多次为宜。禁食刺激性食物和难以消化的食物。应以高热量、高蛋白、低脂、富含维生素、易消化的流质或半流质饮食为主[99]。
皮疹的护理：指导患者采用温水洗浴，使用温性保湿；穿宽松、柔软的棉质衣服和舒适的鞋袜；尽量减少阳光照射；定期修剪指/趾甲；清洁家居/餐具、洗衣时需戴保护性手套；避免频繁洗手/洗浴；避免接触过冷或过热的物体；出现皮疹时忌用手挤压。出现干燥症时不在寒冷、干燥或高温天气外出；手足综合征患者应告知其尽可能将皮肤暴露在温湿度适宜的空气中，禁忌阳光直射，避免极端的温度、压力和皮肤的摩擦，指甲边出现压痛、热痛、红肿等状况，可用金银花泡足或手，然后外涂莫匹罗星软膏等药物[100-101]。
3.5.3 胆道肿瘤并发症的护理
①胆道感染 ：观察患者发热情况，更换引流管（袋）应严格无菌操作，保持敷料及引流管周皮肤清洁，遵医嘱使用抗生素[102]。②胆汁漏 ：观察患者畏寒发热，剑突下及右上腹压痛、反跳痛等临床症状，保持引流管通畅，减少胆汁在腹腔内的积聚；注意保持周围皮肤的清洁干燥，引流口可涂氧化锌软膏或鞣酸软膏保护[103-105]。③胆道出血：观察患者腹痛、腰背部疼痛、血压下降、心率加快等症状，应及时报告医生，遵医嘱给予止血处理措施[106]。④患者出现气胸、胸腔瘘和血胸症状时，给予监测生命体征、吸氧、胸腔穿刺、改善呼吸循环症状等措施[103]。
3.5.4 舒缓疗护
对患者进行舒缓疗护的实施方法包括 ：①明确舒缓疗护患者。②评估患者症状，推荐使用埃德蒙顿症状评定量表（the Edmonton symptoms assessment scale，ESAS），该量表可评估患者的疼痛、抑郁、焦虑、恶心、睡眠、食欲、健康状况、活动度等状态，护理人员可对患者的状态进行量化评估，制订个性化的舒缓疗护措施。③制订实施舒缓疗护措施，可采用疼痛照护、人文关怀、哀伤辅导、死亡教育等方法；应涉及患者的心理、精神、社会、文化、伦理法律等方面；护理人员应充分尊重患者的选择。④根据患者病情的进展对实施的措施进行持续改进。⑤患者死亡后的丧亲服务。护理人员应以患者为中心，满足胆道肿瘤患者及其家属心理及精神方面的需求[107-108]。
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总结
本共识是针对难治性、复杂性胆道肿瘤的治疗所趋。随着对胆道肿瘤认识的深入，顺应时代治疗前沿，结合已有的治疗现状，提出了针对我国国情的共识。在MDT诊疗决策的指导下，使得更多患者能从MDT中获得生活质量的提高和生存时间延长。
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