2023 WCLC | KRAS突变NSCLC有哪些联合用药新方案？

背景：JDQ443是一种结构独特、选择性、共价、口服生物活性KRASG12C抑制剂，可将KRASG12C不可逆地固定在非活性的GDP结合状态。在携带KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JDQ443已显示出临床活性，推荐剂量（RD）为 200 mg BID。在临床前模型中，与单独使用KRAS G12C抑制剂相比，JDQ443联合SHP2抑制剂TNO155抑制KRASG12C能改善单药的抗肿瘤活性。在此，研究者报告了JDQ443+TNO155在晚期KRAS G12C突变实体肿瘤（包括非小细胞肺癌）患者中的剂量递增研究初步结果。

方法：KontRASt-01（NCT04699188）是一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展的临床试验，评估JDQ443单药或与其他药物（包括TNO155）联合应用的抗肿瘤活性。对于JDQ443+TNO155组，剂量递增的主要目的是评估安全性和耐受性，并确定未来的推荐剂量和方案。剂量扩展的主要目的是根据RECIST v1.1评估初步疗效，主要基于整体缓解率。主要纳入标准包括：携带KRAS G12C突变的晚期实体肿瘤成人患者；既往接受过标准治疗；ECOG体能状态为0-1。JDQ443+TNO155剂量递增组和部分剂量扩展组，允许先前接受过KRASG12C抑制剂治疗。不良事件按照CTCAE v5.0进行分级。

结果：截至2023年2月1日，已有50例患者接受了JDQ443+TNO155的剂量递增治疗。包括非小细胞肺癌（n=24，48%）、结直肠癌（n=19，38%）、胰腺癌（n=3，6%）、胆管癌（n=2，4%）、十二指肠癌（n=1，2%）和卵巢癌（n=1，2%）患者。17例患者曾接受过KRASG12C抑制剂治疗。JDQ443连续给药，TNO155根据2周用药/1周休药（2/1）或连续给药的方案进行给药。共探索了六种JDQ443+TNO155的方案：200 mg QD + 20 mg QD 2/1（n=12）；200 mg BID + 10 mg BID 2/1（n=15）；200 mg BID + 15 mg BID 2/1（n=4）；100 mg BID + 20 mg BID 2/1（n=6）；200 mg BID + 20 mg BID 2/1（n=9）；以及200 mg BID + 10 mg BID（n=4）。中位治疗持续时间为18.0（1.1-63.0）周。44例患者出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中18例患者出现了3-4级的TRAEs。

没有发生5级TRAEs。最常见的TRAEs（所有级别；3-4级）中，发生率≥15%的有周围水肿（38%；0%）、中性粒细胞减少（30%；14%）、血小板减少（28%；8%）、腹泻（26%；2%）、贫血（24%；8%）和疲劳（18%；0%）。在NSCLC、胆管癌、十二指肠癌和卵巢癌患者中观察到了确证疗效。值得注意的是，在12例先前接受KRASG12C抑制剂治疗且可评估疗效的NSCLC患者中，4例（33.3%）出现了确证应答，疾病控制率为66.7%（8/12）。未达到最大耐受剂量（MTD）；JDQ443 200 mg BID + TNO155 10 mg BID 2/1被选择作为进一步评估的推荐剂量。可用的生物标志物数据在未来将会报道。

结论：JDQ443+TNO155在耐受性方面表现良好，主要毒副作用包括水肿、细胞减少和疲劳。MTD未达到；根据安全性、药代动力学和疗效的综合考虑，选择了进一步评估的推荐剂量。观察到初步的抗肿瘤活性，包括在先前接受KRASG12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者中。剂量扩展研究正在进行中。

背景：Sotorasib是首个口服、不可逆的KRAS G12C抑制剂，在已接受治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显示出较多西他赛（HR=0.66；p=0.0017）更好的无进展生存期（PFS）改善。Sotorasib与卡铂联合应用在小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤疗效。在此研究者报道了首项评估Sotorasib与卡铂和培美曲塞联合应用的安全性和疗效的1b期全球研究CodeBreaK 101亚组F的结果。

方法：在这项剂量探索和扩展研究中，KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者接受Sotorasib 960mg/天+培美曲塞500 mg/m2 IV Q3W+卡铂AUC 5 IV Q3W（最多4个周期）。培美曲塞和Sotorasib的使用将持续到出现疾病进展、对研究药物不耐受、撤回同意或研究结束。对于剂量探索研究（A组剂量水平1），患者在之前接受过抗PD-(L)1和/或铂类联合化疗，或拒绝标准治疗。对于剂量扩展研究，A1组患者未曾接受抗PD-(L)1或铂类化疗；A2组患者曾接受过抗PD-1单药治疗、铂类联合化疗或新辅助/辅助化疗。主要研究终点包括剂量限制性毒性、治疗紧急不良事件和与治疗相关的不良事件（TRAEs）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、基于RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。对剂量探索/扩展的数据进行了汇总，并按局部晚期/转移性病例的既往治疗情况进行了分析（未接受过治疗和接受过治疗的亚组）。

结果：截至2023年2月3日，共有30例患者（中位年龄67岁；男性占60%；ECOG 0/1：47%/53%）接受了Sotorasib与卡铂和培美曲塞的联合治疗；其中19例患者为初次治疗，11例患者在局部晚期/转移性阶段接受过一线治疗。29例（97%）患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中19例（63%）为3-4级（详见表格）。最常见的3-4级TRAEs包括中性粒细胞减少（9名患者[30%]）、贫血和血小板减少（各5名患者[17%]）。没有发生致命的不良事件。在一线治疗中，ORR（确证+未确证）为73%（95% CI：45，92），DCR为100%（详见表格）。在二线治疗中，ORR为55%（95% CI：23，83）。在所有确认的缓解患者中，中位DOR尚不可估计。PFS和OS的数据尚不成熟。

结论：Sotorasib、培美曲塞和卡铂的联合应用在KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中显示出良好的临床活性，无论是在一线治疗还是二线治疗中。该联合治疗方案安全可耐受，且3-4级TRAEs的发生率与其他铂类双药联合治疗方案相当。

背景：Ceralasertib（AZD6738）是一种选择性、强效的共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂。Ceralasertib治疗癌细胞会导致DNA损伤，并且未修复的基因组损伤会形成微核细胞，激活干扰素调节因子和核酸识别分子的上调模式，这与放射治疗相似。微核易破裂，将DNA暴露在细胞质中，导致cGAS定位到微核染色质上。cGAS 的激活会上调包括 PD-L1 在内的 IFN 刺激基因，并促使 T、DC 和 NK 细胞浸润，从而创造出更有利的微环境，这种微环境可以通过免疫检查点抑制剂（ICB）来实现。DNA 损伤未修复的RAS 转化细胞可通过有丝分裂，并且微核在这些细胞中大量存在。致癌的 RAS 可激活 ATR，这表明ATR的激活限制了基因组损伤未修复的RAS突变细胞基因组的不稳定性，并限制其进入有丝分裂。因此，RAS突变体可能对Ceralasertib和度伐利尤单抗联合治疗更为敏感。

方法：国家肺癌临床试验矩阵（NLMT）（NCT02664935）采用贝叶斯自适应设计在分子定义的队列中筛选靶向药物的活性信号。Ceralasertib与度伐利尤单抗联合应用于NLMT的J组，J1组（RAS突变）和NAJ组（RAS野生型）。度伐利尤单抗 在第1天静脉注射1500mg，Ceralasertib 在每个28天周期的第15-28天口服240mg BD。预先确定的临床相关结果包括经确认的客观缓解率（ORR），24周持久临床获益率(DCBR)，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。研究者报告了经贝叶斯（贝塔二项式）估计的ORR和DCBR，包括95%可信区间（CrI），以及mPFS和mOS的中位事件发生时间（指数逆伽马）。每个队列的目标招募人数为30例，这种新方法只需招募较少的患者就能提供有意义的证据，并揭示具有进一步研究潜力的药物-生物标志物组合。

结果：招募期为2020年7月2日至2021年10月28日。在KRAS突变和野生型组中，STK11、PI3K通路和细胞周期基因的共突变频率相似。两个队列中仅有1例ATM突变NSCLC。共招募了20例KRAS突变患者，所有患者均可评估疗效。其中18例患者接受过ICB治疗。这些接受过ICB治疗的患者的DCBR为41.8%（CrI 21.5 – 64.3%），ORR为13.8%，mPFS为5.95个月，mOS为30.9个月。13例接受过ICB治疗的KRAS野生型患者可评估疗效：DCBR为32.6%（CrI 12.8，58.1），ORR为4.8%，mPFS为3.9个月，mOS为13.2个月。在这两个队列中，均有7例未接受过ICB治疗的患者可评估疗效：这一部分患者的疗效与之前接受过ICB治疗的患者没有明显差异。未检测到任何关于度伐利尤单抗或ceralasertib新的安全信号。

结论：这些数据为ceralasertib/度伐利尤单抗联合治疗ICB预处理的NSCLC提供了进一步的支持。在预先分层的RAS突变患者中，这些结果尤其令人鼓舞，并且此前尚未报道。确定对ceralasertib/度伐利尤单抗联合治疗产生反应或耐药性的免疫和分子基础是转化研究的当务之急。