来苏之望，立足循证，PD-(L)1抑制剂+贝伐珠单抗书写中晚期肝癌治疗新篇章

索拉非尼的获批开启了晚期HCC治疗的新时代，随后多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及PD-(L)1抑制剂的诞生极大地丰富了治疗选择。但令人遗憾的是，鲜有TKI或PD-(L)1抑制剂单药能在对比索拉非尼的非劣效研究中取得成功³。因此，研究者们开始尝试通过PD-(L)1抑制剂联合策略进一步提高疗效，改善晚期HCC患者生存获益。

IMbrave150研究证实，相较索拉非尼，“T+A”方案一线治疗可显著改善晚期HCC的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）^4,5。该研究的成功，不仅开启PD-(L)1抑制剂联合贝伐珠单抗在晚期HCC治疗中的“征程”，也为后续相关研究探索提供了有利依据。

由于我国HCC多经“乙肝-肝硬化-HCC”路径发展而来，与欧美等国HCC病因存在差异，海外临床实践经验无法“生搬硬套”至国内。因此ORIENT-32研究更加聚焦中国HCC人群。该研究入组了超90%的乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，且基线特征贴合中国临床实践⁶。发表于《The Lancet Oncology》的ORIENT-32研究结果表明，相较索拉非尼，“双达”方案一线治疗HCC患者可显著改善独立影像学审查委员会（IRRC）评估的PFS（HR=0.56，P＜0.0001）及OS（HR=0.57，P＜0.0001）⁶。基于ORIENT-32研究结果，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》⁷、《中国临床肿瘤学会（CSOC）原发性肝癌诊疗指南》⁸以及《中国肿瘤整合诊疗指南—肝癌》⁹均推荐“双达”方案用于晚期HCC一线治疗。此外，信迪利单抗一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC适应证入选《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，使信迪利单抗成为今年唯一入选HCC一线治疗医保的PD-1抑制剂¹⁰。

图1. ORIENT-32研究中疗效可评估患者的缓解情况

IMbrave150研究和ORIENT-32研究的成功，夯实了PD-(L)1抑制剂+贝伐珠单抗在HCC一线治疗中的应用。而近期刊发于《JAMA oncology》的综述也指出，对于无PD-(L)1抑制剂治疗禁忌症的晚期HCC患者，多部国际指南如时隔五年更新的美国AASLD指南，都在治疗路径中推荐免疫检查点抑制剂+贝伐珠单抗是晚期一线治疗首选¹。此外，该综述指出，在ESMO-MCBS评分标准（分级越高，疗效越好）下，两款PD-(L)1抑制剂+贝伐珠单抗方案均获得了ESMO-MCBS最高评分（5分），可为晚期HCC患者带来了实质性的临床获益¹。

图2 《 AASLD 肝细胞癌预防、诊断及治疗临床指南》中系统治疗路径

手术切除是HCC患者获得长期生存的重要手段，但由于我国多数患者初诊时已为中晚期，无法进行手术切除。而以PD-(L)1抑制剂为代表的系统治疗的发展，不仅改善了晚期HCC患者的生存获益，也为部分不可手术HCC患者带来了新希望——转化治疗使不可切除患者再获手术机会，并通过手术切除实现长期生存。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》等多部共识均推荐PD-(L)1抑制剂联合治疗方案用于转化治疗^11-13。同时，研究者正积极探索PD-(L)1抑制剂+贝伐珠单抗、PD-(L)1抑制剂+TKI以及系统+局部治疗等不同转化治疗方案的潜力，以改善不可切除患者的长期生存获益。

由樊嘉院士牵头的CUSP研究纳入了30例未经治、潜在可切除的BCLC-B期HCC患者，其中有25例超过up-to-7标准，均接受了“双达”方案治疗。经过15.3个月的中位随访，患者的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分别为26.7%和90.0%。从开始治疗到完成肝切除术的中位时间为4.3个月，17例患者（56.7%）符合预先设定的肝切除标准并接受了肝切除术，中位无事件生存期（EFS）为13.8个月（95%CI，10.3-17.3）。此外，有2例患者取得了病理完全缓解（pCR）¹⁴。虽然临床仍缺乏大样本、前瞻性、高证据级别的转化研究，但CUSP研究初步证实了“双达”方案在转化治疗中的潜力。

除联合贝伐珠单抗外，邢宝才教授团队开展的一项单臂、单中心、开放标签Ⅱ期研究，探索了信迪利单抗+仑伐替尼作为转化治疗的疗效及安全性。该研究结果显示，该方案的ORR为38%，转化率为34%，提示信迪利单抗+仑伐替尼是不可切除HCC患者的转化治疗潜在方案¹⁵。此外，宋天强教授团队回顾性分析、探索了PD-1抑制剂+仑伐替尼+经肝动脉疗法作为转化治疗的疗效。该回顾性分析显示，该方案的ORR达67.7%（RECIST v1.1），转化率为40.5%，6个月DFS率为93%¹⁶。

值得关注的是，研究者虽已开展了多项PD-(L)1抑制剂联合治疗的转化研究，但不同转化研究的评估指标各异，且成功率参差不齐。未来应进一步开展大样本研究，以验证以PD-(L)1抑制剂为基础的转化治疗方案的疗效以及应用前景。

由于患者术前可能已存在微小播散灶等，约70%患者在术后5年内出现肿瘤复发，影响HCC患者术后长期生存¹⁷。因此临床亟需行之有效的辅助治疗方案，以降低术后复发率，提高患者长期获益。既往，国内指南虽推荐抗病毒药物、介入治疗以及中药制剂等用于术后高危复发患者，但除抗病毒药物外，其他治疗尚缺乏强有力的循证医学证据充分支持⁸。索拉非尼虽然在HCC一线治疗中表现出良好的疗效，但作为辅助治疗其收效甚微。随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究STROM研究显示，相较于安慰剂，索拉非尼未能改善手术或消融术后HCC患者的无复发生存期（RFS）¹⁸。

随着PD-(L)1抑制剂+贝伐珠单抗在HCC一线治疗中的疗效被确证，该方案逐渐尝试拓展其应用范围，IMbrave050研究的出现开启了辅助治疗新篇章。IMbrave050研究结果显示，相较于主动监测，“T+A”方案辅助治疗可改善独立审查机构（IRF）评估的RFS（P=0.012），降低患者肿瘤复发风险28%，两组的12个月RFS率分别为78%和65%¹⁹。基于该研究结果，海外指南《AASLD肝细胞癌预防、诊断及治疗临床指南》²推荐肝切除术后或局部消融术后具有高复发风险的患者采用以免疫检查点抑制剂为基础的辅助治疗方案。国内共识《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》指出¹⁷：在肝癌术后靶向药物和免疫检查点抑制剂辅助治疗方面，除IMbrave050方案外，目前尚无其他高级别循证医学证据支持的推荐方案；现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后。

此外，该共识指出，药物的不良反应是影响患者辅助治疗依从性的重要因素。因此，辅助治疗方案选择时应考虑方案的安全性。IMbrave050研究结果显示，“T+A”方案安全可控，具有良好的耐受性¹⁹。PD-(L)1抑制剂+贝伐珠单抗已重塑了晚期HCC一线治疗的格局，并在辅助治疗中展现出了令人欣喜的疗效，期待IMbrave050研究OS结果的公布，进一步夯实以免疫检查点抑制剂+贝伐珠单抗为基础的辅助治疗策略。

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