自主创新，后来居上，SHR-A1811抗HER2赛道多维发力

2020年，乳腺癌已经成为了中国女性第一大恶性肿瘤，新发病例42万¹，且发病率仍在逐年增加。HER2在乳腺癌发病机制中起到重要作用，HER2阳性（IHC 3+和IHC 2+且ISH+）和低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的乳腺癌是构成乳腺癌疾病负担最主要的类型，分别占全部类型乳腺癌患者的15%-20%和45%-55%²。ADC药物DS-8201的问世，为HER2阳性和低表达乳腺癌患者的后线治疗提供了新选择，但仍存在包括间质性肺病在内的毒副作用。

ADC分子的性质由各个组分部分共同决定，单克隆抗体、连接子、有效载荷、结合位点、偶联类型和所设定药物的DAR，不同组合产生的ADC产物会具有物理化学上的异质性，该异质性可能会影响其稳定性、药代动力学和清除率，从而对ADC药物的整体安全性和有效性产生影响。SHR-A1811是恒瑞医药在DS-8201基础上自主研发的抗HER2 ADC，药物结构方面在DS-8201的有效载荷与连接子临近处引入一个环丙基，形成有效载荷的空间位阻，使得酶切后的穿膜性和杀伤性增强、半衰期降低、清除效率提高；同时优化抗体药物偶联比（DAR），有望实现安全优效的设计目的。

SHR-A1811具有高渗透性的有效荷载，优选的DAR值，强大的肿瘤杀伤效率和更好的临床安全性，在同类的ADC产品中显示出了良好的潜力。

随着我国科研水平不断地提高，基于中国人群的HER2阳性或低表达乳腺癌靶向治疗研究逐渐增多，为中国乳腺癌患者带来更贴个体化的临床数据，进一步改善其临床获益。在本次2023年AACR会议上公布的针对我国自主研发的SHR-A1811进行的全球多中心Ⅰ期临床试验，纳入了263名平均三线治疗的HER2阳性或突变的实体瘤晚期患者，接受了至少一剂SHR-A1811。结果显示，对于HER2表达的实体瘤患者（包括HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、头颈鳞癌），SHR-A1811治疗的整体缓解率（ORR）为53.6%，其中ORR在HER2阳性和低表达乳腺癌晚期患者中分别达到76.9%和49.4%。同时，SHR-A1811在所有患者中表现出良好的安全性和耐受性，间质性肺炎发生率仅为3.0%，而DS-8201在DB-01及DB-03中的发生率达到13.6%和15.0%^3,4。

以上数据证实，SHR-A1811凭借优化结构，在既往接受过治疗的晚期实体肿瘤患者中表现出良好的肿瘤缓解作用，未受HER2表达水平和癌种限制，同时具有超出预期的良好安全性，初步展现了同类最优（BIC）潜力，对推进多癌种的抗HER2治疗具有里程碑的意义。

目前SHR-A1811与乳腺癌相关的Ⅲ期随机对照研究也正在有序推进，未来有望提供更长期的大样本研究数据。同时基于HER2的广谱抗癌潜力，SHR-A1811仅在今年一季度就有3项潜力适应证被纳入突破性治疗品种，包括治疗HER2低表达/阳性的复发或转移性乳腺癌、既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌，未来有望审批加速⁵。即将在西班牙马德里召开的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，将于当地时间10月23日的Mini Oral Session专场公布SHR-A1811针对非乳腺癌实体瘤的Ⅰ期临床结果（摘要号：656MO），展现其在其他癌种上的治疗潜力。同专场还将首次披露恒瑞另一款靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的 ADC药物——SHR-A2009在实体瘤中的临床数据（摘要号：658MO）⁶。

目前恒瑞为国内拥有ADC管线最多的药企，有超过22款的ADC研发管线，累计8款产品进入临床阶段。我们期待更多具有国产自主知识产权的创新药物问世，为患者提供国际水平的治疗，同时降低其经济负担，惠及更多乳腺癌在内的HER2表达或突变实体瘤患者，助力《健康中国2030规划纲要》的目标达成。

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