癌症肿瘤康复-广东爱硒健康管理有限公司官网胃癌是最常见的癌症之一，我国胃癌的发病率和死亡率仍处于世界较高水平，且因胃癌早期症状不典型，病情比较隐匿，所以大多数中国胃癌患者初诊时便发现肿瘤分期已偏晚。胃癌的药物治疗，截至目前，信迪利单抗（达伯舒）是唯一获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南胃癌一线治疗全人群推荐的中国PD-1抑制剂1，也是首个且唯一纳入国家医保的胃癌免疫治疗药物2。雷莫西尤单抗（希冉择）是我国首个且目前唯一获批的胃癌二线抗血管生成药物，获得国内外权威指南一致推荐。这两种药物为国内广大胃癌患者的一线和二线治疗提供了有力支撑和保障。
一举千里：信迪利单抗一线强势发力，联合化疗产生协同作用
晚期胃癌一线化疗的生存时间难以突破1年，面临疗效瓶颈；而靶向药物的获益及选择有限，无法满足临床需求；近年来，免疫治疗在多个肿瘤领域展示出突破性的疗效，治疗地位也不断前移。
化疗可以破坏多种免疫抑制性细胞的活性，如调节性T细胞（Treg），髓样抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）3。
并且化疗可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、主要组织相容性复合体（MHC）1类分子表达的上调和树突状细胞成熟以及诱导肿瘤细胞发生免疫原性的细胞死亡（ICD）来促进免疫应答4,5。因此，化疗与免疫治疗存在协同作用的理论基础。
信迪利单抗联合化疗的临床研究取得了令人满意的成绩：
ORIENT-16是一项采用了双盲设计的III期研究6,7。纳入不可手术的晚期、复发性或转移性HE2阴性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌，患者按1:1随机分配至试验组和对照组，分别接受6周期信迪利单抗联合化疗（氟尿嘧啶类+铂类）或6周期安慰剂联合化疗（氟尿嘧啶类+铂类）。研究主要终点为全人群和CPS≥5人群的生存时间（OS）。结果显示：对于PD-L1 CPS≥5和全人群，OS和PFS均显著获益，PD-L1 CPS≥5人群中位OS达到19.2个月，较传统化疗OS延长50%；3年OS率是化疗组的近3倍；2年无进展生存期（PFS）率是化疗组的3倍。各亚组包括不同CPS表达人群OS均获益。
图1
ORIENT-16研究是中国首个证实免疫一线治疗显著延长全人群胃癌总生存的Ⅲ期临床研究，奠定了中国胃癌一线治疗标准。截至目前，信迪利单抗是唯一获CSCO指南胃癌一线治疗全人群推荐的中国PD-1抑制剂，也是首个且唯一纳入国家医保的胃癌免疫一线治疗药物。
希望续航：雷莫西尤单抗二线接力，全力发挥抗血管生成活性
胃癌一线进展后未接受二线治疗者生存期差，二线化疗可带来一定的生存获益，但预后并不乐观。那么二线治疗采取靶向治疗，是否有望得到临床获益呢？
临床前模型数据表明，雷莫西尤单抗作为全人源IgG1单克隆抗体，与人血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的N端结构域3复合，通过两种方式阻断VEGF信号传导8：通过空间位阻效应阻碍配体与VEGFR-2结合；以及改变受体构象使其无法结合配体。雷莫西尤单抗与VEGFR-2的结合具有高度的亲和力及特异性 (Kd ~50 pM)9，不结合VEGFR-1受体，额外增强了VEGFR-2抑制剂的效力。通过抑制巨噬细胞上的VEGFR-2表达，雷莫西尤单抗减少了这些巨噬细胞导致的肿瘤免疫浸润、细胞因子和趋化因子释放，从而抑制肿瘤生长和增殖。雷莫西尤单抗具有更强的抗血管生成活性。相较于小分子的多靶点激酶抑制剂，无脱靶效应，安全性更优10。
图2
RAINBOW研究证实了雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗胃癌的有效性11。研究结果表明，雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗胃癌可显著降低死亡风险和疾病进展风险；显著提高客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），中位缓解持续时间（mDOR）更长；安全性可控。此外，以中国人群为主的RAINBOW-Asia研究显示出与全球注册试验RAINBOW一致的有效性12。基于有力的研究证据，雷莫西尤单抗成为我国首个且目前唯一批准用于晚期胃癌的二线抗血管生成药物，并获得国内外权威指南的一致推荐。
同道相益：前线免疫治疗可帮助提升雷莫西尤单抗治疗的疗效
2020年，ESMO Open杂志刊发了一篇关于胃癌患者前线免疫治疗对后线治疗影响的文章13。研究回顾性分析了233例接受化疗（紫杉醇+雷莫西尤单抗、紫杉醇单药或伊立替康）的晚期胃癌患者的医疗记录，其中67例前线接受过PD-1抑制剂治疗。结果发现，前线接受过PD-1抑制剂治疗可以显著提升后续雷莫西尤单抗+紫杉类药物治疗的ORR（60.6% vs. 20.0%，p<0.0001）和中位PFS。另外美国梅奥中心一项回顾性研究的事后分析也显示，先前接受免疫治疗可提升后续雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗的生存获益，中位生存期延长1倍（14.8个月 vs. 7.4个月，图3）14。
图3
目前，信迪利单抗和雷莫西尤单抗已分别得到指南的一线治疗和二线治疗的最高级别推荐，因此对胃癌患者来说，一线治疗采用信迪利单抗+化疗（氟尿嘧啶类+铂类）、二线治疗采用雷莫西尤单抗+紫杉类药物治疗可以取得较好的临床治疗结果。
结语
免疫引领，靶向续航，信迪利单抗和雷莫西尤单抗为生命接力，同道相益，给广大胃癌患者带来了长生存的希望。
编辑：Evie
审校：Dreams
排版：Faline
执行：Babel
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