行之优效，长治久安，解读SHR-A1811结构优化策略

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年新确诊的女性乳腺癌患者约有226万例，乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤¹。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性（IHC 3+或ISH+）乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的15%-20%，HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）占全部类型乳腺癌的45%-55%²，是构成乳腺癌疾病负担的主要类型。多数HER2阳性乳腺癌患者会发生耐药而出现疾病进展，而HR阴性的HER2低表达患者主要治疗手段为化疗，二者后线治疗选择均十分有限。

抗体偶联（Antibody drug conjugate，ADC）药物DS-8201a的问世，为HER2阳性和低表达乳腺癌患者的后线治疗提供了新选择。DS-8201a临床的亮眼表现主要归功于其载荷，即毒素Dxd。该毒素具有充分的临床实践，毒性适中，病人可耐受；具有较好的水溶性，能与抗体形成稳定的高DAR值ADC药物；具有较强的旁观杀伤效应，能通过渗透作用，进入较临近的、离血液循环较远端的肿瘤组织以及低表达HER2的肿瘤细胞内而发挥杀伤作用；抗体与Dxd的连接具有相当的稳定性，能有效防止毒素的非靶向释放。

SHR-A1811的设计理念是希望在维持DS-8201a卓越疗效的同时，能进一步“减毒”：①尽量不改变对拓扑异构酶I的抑制程度，尤其避免大幅提高其抑制活性。②较大程度地提升渗透性（PAMPA），以增强毒素的旁观杀伤。③在能较大程度提高渗透性的前提下，尽量选择亲水性高的毒素以匹配可能的高DAR值选项。

在结构优化过程中，SHR-A1811的有效载荷与连接子临近处引入了一个手性环丙基，得到毒素SHR9265，其形成的空间位阻增强了二者间的化学稳定性，一定程度上阻止了毒素在血浆中发生不受控裂解释放，避免了毒素提前释放相关的毒副作用。本次AACR公布的研究数据证实，SHR-A1811与人血浆21天的孵育实验只能检测到微量的毒素释放（图1）³；在临床受试者的血液中，高剂量下也只能检测到极微量的毒素⁴。

图1 SHR-A1811与人血浆21天孵育实验

同时此次公布的毒素SHR9265与SHR7971（按Dxd结构合成的对照毒素）头对头比较表明³，SHR9265对DNA拓扑异构酶I的抑制程度与SHR7971相当或稍弱，但对各种细胞系的生长抑制IC50强2-3倍（表1），这可能是SHR9265透膜性提高的结果。

表1 SHR9265和SHR7971细胞毒性对比

DAR值（即抗体上所结合药物分子的个数）是ADC药物最重要的属性之一，决定了可以输送到肿瘤的“有效载荷”，其选择与ADC药物的有效性和安全性息息相关。虽然体外细胞实验可观察到杀伤抑制活性随DAR值的增加而增强，但体内的情况会复杂很多，需要平衡安全性的因素。因此，在SHR-A1811的DAR值设计上，也平衡考虑了疗效与可能的毒性。基于HER2在肿瘤组织中较高的高表达量和SHR9265更强的渗透性，以按DS-8201a结构合成的对照药物为基准，用SHR9265合成了DAR值为4、6、8的ADC试验药物，进行体外旁观杀伤试验和体内肿瘤模型动物药效试验。DAR值为6的药物相较于DAR值为8的药物，在降低了25%的毒素用量，提升安全性获益的同时，也展现了相同或相似的疗效（图2, 3）。

图2 10nM的ADC浓度下5天旁观杀伤实验

图3 MDA-MB-468旁观杀伤效应抑制杀伤曲线

HER2属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，在多癌种中起到重要的生长调节作用，其表达量在多种肿瘤细胞与正常组织细胞中差别极大，介导内吞能力较好，是ADC的优选靶点。而ADC药物既具有小分子药物的强大细胞毒性、扩散和渗透等能力，也保留了单克隆抗体的专一性，形成了靶向化疗，具有强大的生命力。因此，HER2靶向ADC被认为是治疗HER2阳性和低表达癌症的朝阳方向。

HER2赛道争夺之战持续已久，领域内ADC产品在曲妥珠单抗或其他表位的抗体上无法拉开差距，分子的性质由各个组分的组合整体决定，因此，毒素、连接子及偶联技术和DAR值的选择就成为差异化设计的重点和成功与否的关键。面对这样的挑战，SHR-A1811在T-DXd的结构基础上进一步优化，在多癌种中取得了良好的ORR及安全性数据⁴，未来会布局多适应症，开展联合用药，开拓差异化路径，为患者带来生存时间和生存质量的双重获益。

随着“恒瑞模块化ADC平台HRMAP（Hengrui Modular ADC Platform）”的开发，快速合成各类ADC分子进行筛选实现可行。该HRMAP中包含多种靶向抗体、多种机制的毒素、多种连接子和定点连接技术。这个平台已产生了多款ADC药物并进入到了临床阶段，覆盖多个靶点及疾病领域。SHR-A1811在此次大会上的亮眼数据无疑是恒瑞原研创新药物优异成绩的一个缩影。恒瑞医药未来在新技术新药物形式的研发投入将会进一步加大，在研发端持续跟踪前沿技术，并坚持自主研发之路。

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