2023 WCLC｜钟文昭教授：围术期免疫治疗进展不断，精准分层与个体化治疗将是未来发展方向

围术期治疗涵盖术后辅助、术前新辅助以及“夹心式”（新辅助+手术+再辅助）三种治疗模式。围术期治疗在近年取得了长足的进步，靶向和免疫治疗均取得了一系列新的成果。例如在围术期免疫治疗方面，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的多项研究均取得了进展，如CheckMate-816、KEYNOTE-671、AEGEAN研究以及针对EGFR突变人群的亚组分析等，皆受到业界广泛关注。

AEGEAN等一系列研究揭示，得益于免疫联合化疗的协同作用，新辅助免疫联合化疗在病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR）方面优于免疫单药或单纯化疗。此外，CheckMate-816研究中也证实，pCR率可转化为生存获益。这些研究成果无疑为围术期免疫治疗提供了更广阔的研究视野和丰富的治疗选择。

今年WCLC中，研究者公布了AEGEAN研究的手术结局以及EGFR突变亚组的探索性分析结果。AEGEAN研究的手术结局分析显示，免疫治疗联合化疗组的全肺切除比例和微创转开胸比例均有所降低，彰显出该方案优良的安全性。

图1. 不同分期患者的手术方式和范围

与此同时，AEGEAN研究的EGFR突变亚组结果引人深思。EGFR突变人群的围术期研究日益受到重视，尽管该人群的靶向治疗在提高术前治疗有效率方面成效显著，但其pCR率和MPR率尚不理想，可能源于EGFR突变人群的异质性较强，单纯使用靶向药物难以实现肿瘤的彻底消除。而EGFR突变人群能否通过围术期免疫治疗获益？AEGEAN研究的数据揭示，相较于安慰剂组，EGFR突变人群经免疫联合化疗后，其无事件生存期（EFS）、pCR和MPR率虽然未达到统计学意义的改善，但在数值上均有所提升。值得注意的是，AEGEAN研究中的入组人群基线不均衡，免疫联合化疗组纳入了更高比例的EGFR exon19缺失等常见突变的患者，而化疗组中EGFR 20外显子插入等少见突变患者比例更高。因此，应谨慎解读目前的结果，未来仍需更大样本量的研究来探寻围术期免疫治疗在EGFR突变NSCLC人群的获益情况。

图2. 患者基线特征

图3. EGFR突变和调整意向治疗（mITT）亚组的EFS结果

图4. EGFR突变和调整意向治疗（mITT）亚组的pCR和MPR结果

今年WCLC大会中，本团队公布了一项PD-1抑制剂联合化疗新辅助治疗EGFR突变IIB-IIIB期（N2）NSCLC的单臂研究——CTONG2104。该研究已完成第一阶段试验，并表现出令人鼓舞的MPR率。在该研究中，MPR率达到了44%，且在严格的病理评估标准下有4例患者的疗效评估接近pCR，仅携带1%的残余活性肿瘤（RVT）。此外，在EGFR敏感型突变、20号外显子插入和其他少见EGFR突变的患者中分别观察到了30%、75%和50%的MPR。因此，如何在EGFR突变人群中筛选出真正受益于免疫联合化疗的患者，未来仍需开展更多深入研究。

在肺癌领域，围术期免疫治疗的最佳模式仍悬而未决，尽管“夹心式”围术期治疗在生存期和生存率方面展现出优势，但如何平衡费用效益比、安全性和有效性仍是一个课题。此外，肺癌R0切除的概念也在逐步更新，肉眼观察下R0切除且微小残留病灶（MRD）阴性与R0切除但MRD阳性共同构成了R0切除范畴。未来或许可以根据MRD的状况，对是否采用围术期免疫治疗以及围术期免疫治疗方式和治疗疗程进行更精细化的调整。

除此之外，今年WCLC大会中第九版TNM分期的相关数据被披露，但相较于第八版TNM分期，第九版仅有部分细微调整，如淋巴结分期等，并未产生突破性的实质改变。目前，TNM分期已达到解剖学分期的极限，未来是否可基于肿瘤生物学行为优化分期系统？第十版TNM分期中有望融合TNMB概念，即原有基础上进一步囊括肿瘤分子分型和血液学分型。然而，在国际范围内，尤其是低收入国家，普及第二代测序（NGS）检测尚需一定时间。作为临床工作者，期待相关数据在不久的将来被披露，以建立更精细化的分期系统。