这种新型抗癌药疗效不错，但要注意这几种副作用

乳腺癌的治疗药物品种越来越多，就靶向药来说，目前有以下几类：抗HER-2靶向药（大分子抗体、小分子TKI以及ADC）、CDK4/6抑制剂、HADC抑制剂、mTOR抑制剂等。今天来讨论CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）

研究已确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌中的地位与作用，但不同类别的CDK4/6抑制剂作用机制、适应症、用法用量、不良反应等并不完全一致，应根据临床研究的纳入人群、患者的具体情况合理选择CDK4/6抑制剂及联合用药。

阿贝西利

150mg，口服，每天2次（已进医保）

NMPA和美国FDA批准的适应证：联合内分泌治疗（AI/TAM）用于辅助治疗；联合AI用于晚期乳腺癌初始内分泌治疗；联合氟维司群用于内分泌治疗失败后的患者。

哌柏西利

125mg，口服，每天1次，服21天，停7天（d1-21，q4w）（已进医保）

NMPA批准的适应证：联合AI用于晚期乳腺癌初始内分泌治疗

美国FDA批准的适应证：联合AI用于晚期乳腺癌初始内分泌治疗；联合氟维司群用于内分泌治疗失败后的患者。

达尔西利

150mg，口服，每天1次，服21天，停7天（d1-21，q4w）（已进医保）

NMPA批准的适应证：联合氟维司群用于内分泌治疗失败后的患者。

瑞波西利

600mg，口服，每天1次，服21天，停7天（d1-21，q4w）（尚未进医保）

NMPA批准的适应证：联合AI用于局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗

美国FDA批准的适应证：联合AI用于晚期乳腺癌初始内分泌治疗；联合氟维司群用于初始内分泌治疗或内分泌治疗失败后的患者。

说到靶向药，很多人就会觉得副作用小。是的，相对来说，靶向药的毒副作用比细胞毒化疗药确实要更低，但这并不是说靶向药没有副作用，可以高枕无忧。事实上，靶向药一样有副作用（其实所有的药物都有副作用，只是副作用的表现形式以及程度、发生率不一样罢了）。

CDK4/6抑制剂的不良反应主要包括血液学毒性、腹泻、肝肾功能损伤、QT间期延长、静脉血栓等。要重视对不良反应的监测和管理，有助于减少或避免治疗剂量的下调、中断和停药等情况，提高患者依从性，达到最佳治疗效果。

1、CDK4/6抑制剂相关的骨髓抑制

CDK4/6抑制剂引起的骨髓抑制是可逆的，可通过推迟用药或减量进行有效的管理。根据导致中性粒细胞减少症的程度（分级）进行剂量调整和处理：

（1）哌柏西利

哌柏西利相关的中性粒细胞减少症发生的中位时间为开始用药后第15天，大部分≥3级中性粒细胞减少症在经过暂停用药中位7天后可缓解。

❶1-2级中性粒细胞减少：不需要调整哌柏西利的剂量。

❷3级中性粒细胞减少：

疗程的第1天：停用哌柏西利，在1周内重复监测血常规，若恢复至≤2级，开始相同剂量的下一个疗程；

前2个疗程的第15天：继续使用当前剂量的哌柏西利完成此疗程；

第22天重复检查血常规，若为4级，则参考4级建议；若为3级持续时间＞1周，或是在随后疗程的第1天重复出现3级中性粒细胞减少，则考虑减量。

❸3级伴发热性中性粒细胞减少症：暂停用药，直至恢复至≤2级；后续剂量下调一个剂量水平。

❹4级中性粒细胞减少：暂停用药，直至恢复至≤2级；后续剂量下调一个剂量水平。

（2）阿贝西利

首次出现3-4级中性粒细胞减少症的中位时间为29-33天，经过暂停用药中位11-15天后缓解。

❶1-2级中性粒细胞减少：不需要调整阿贝西利的剂量。

❷3级中性粒细胞减少：暂停用药，直至恢复至≤2级；后续可原剂量用药。

❸4级：暂停用药，直至恢复至≤2级；后续剂量下调一个剂量水平。

（3）达尔西利

达尔西利相关的中性粒细胞减少症发生的中位时间为开始用药后第15天，大部分≥3级中性粒细胞减少症在经过暂停用药中位7天后可缓解。

❶1-2级中性粒细胞减少：不需要调整达尔西利的剂量。

❷3级中性粒细胞减少：

暂停用药，直至恢复至≤2级

当首次出现的3级不良反应在恢复至≤2级时，以相同剂量开始下一治疗周期；

当3级不良反应多次发生时，恢复后可考虑下调一个剂量重新开始治疗。

❸3级伴发热性中性粒细胞减少症：

暂停用药，直至恢复至≤2级

当首次出现3级及以上发热性中性粒细胞减少症时，恢复后可考虑相同剂量或下调一个剂量重新开始治疗

❹4级中性粒细胞减少：

暂停用药，直至恢复至≤2级

当首次出现4级不良反应时，恢复后可考虑相同剂量或下调一个剂量重新开始治疗

（4）瑞波西利

瑞波西利首次出现3-4级中性粒细胞减少症的中位时间为16天，经过暂停用药中位12天后可缓解。

❶1-2级中性粒细胞减少：不需要调整瑞波西利的剂量。

❷3级中性粒细胞减少：

暂停用药，直至恢复至≤2级

以相同剂量水平重新开始本品给药；

如果3级不良反应复发，中断给药直至恢复至≤2级，然后恢复本品给药并降低一个剂量水平

❸3级伴发热性中性粒细胞减少症：

暂停用药，直至恢复至≤2级

恢复本品给药并降低一个剂量水平

❹4级中性粒细胞减少：

暂停用药，直至恢复至≤2级

恢复本品给药并降低一个剂量水平

2、CDK4/6抑制剂相关的腹泻

CDK4/6抑制剂引起的腹泻大多发生在用药早期，随着治疗的延长，腹泻发生率和严重程度均显著降低。四种CDK4/6抑制剂中，阿贝西利腹泻发生率最高

一旦出现稀便，就要开始使用止泻药治疗，洛哌丁胺（易蒙停）是腹泻的标准一线治疗用药。同时调整饮食及增加液体摄入量。

停止腹泻12小时后，应停止使用洛哌丁胺（易蒙停）治疗。

3、CDK4/6抑制剂相关的QT间期延长

发生率较低，大多数在开始治疗后第1个周期内观察到QT间期延长，且经过暂停用药或剂量调整后可恢复。

CDK4/6抑制剂治疗前评估患者心脏状况，了解是否正在接受其他可能延长校正后的QT间期（QTc间期）的伴随药物，比如他莫昔芬、胺碘酮等。

在开始治疗前、第1个疗程的第14天、第2个疗程的第1天及有临床提示时，建议进行心电图检查。

如治疗过程中出现QT间期延长，需密切监测心电图。

如患者用药时出现QTcF大于480ms，应立即暂停用药，直至恢复至480ms以下，并降低1个剂量水平继续治疗；如果出现QTcF大于500ms或相对于基线值的变化＞60ms且同时存在尖端扭转型室性心动过速等严重心律失常，须永久终止治疗。

4、CDK4/6抑制剂相关的静脉血栓

发生率约0.6-5%，其中阿贝西利与内脏静脉血栓和其他罕见部位栓塞的相关性更大。治疗过程中，要警惕肺动脉栓塞相关的症状和体征，比如呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率增快等。

对常规检查发现肺栓塞的患者，以及有症状的肺栓塞患者，应进行相同的抗凝治疗。

5、CDK4/6抑制剂相关的药物性肝损伤

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗会导致肝功能损伤，多表现为无症状的转氨酶升高。建议用药过程中注意监测肝功能指标，监测频率建议为治疗前、治疗最初2个月每2周1次、后续治疗中出现临床症状时或每月1次。

CDK4/6抑制剂所致转氨酶升高，大多无症状且在停药后恢复正常。处理按分理原则进行，1级无需调整剂量，2-3级暂停用药，待恢复后调整剂量，4级需停止用药。

6、针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整

参考文献《CSCO乳腺癌诊疗指南》

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