胰腺癌免疫治疗的艰苦历程（2）

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胰腺癌在治疗上之所以疗效欠佳，主要就是与胰腺癌独特的TME有着直接的关系。在胰腺肿瘤中，恶性肿瘤细胞可以促进和激活肿瘤周围的基质细胞、免疫抑制细胞，并且通过多种细胞因子、趋化因子使得这些免疫细胞聚集到肿瘤部位。然而，被激活的基质细胞又可以生成大量的细胞外基质，这些基质可以在胰腺肿瘤细胞的周围形成纤维性屏障结构，阻止各种免疫细胞直接对肿瘤细胞实施攻击，使得肿瘤细胞具有了逃避免疫监视的作用。

而被激活的免疫抑制细胞，分泌免疫抑制因子并表达其配体，形成了免疫抑制性的微环境，也正是这些因素在胰腺癌的发生、发展、侵袭、转移、耐药中起到了重要的作用。在这方面，大家也是形象的把他好有一比，就如同我们牵着狗去大街上抓坏人。原本狗是可以识别每一个坏人的，狗也具有着抓获坏人的能力，可是，就是由于牵狗的绳子设置的过短，狗就无法施展抓到坏人的本事，反而在坏人的周围形成了一个相对稳定的，具有保护坏人的保护圈，这也为再抓坏人设置了障碍。

早期胰腺上皮内瘤变（PanIN）阶段可以发现的3种主要白细胞亚型，他们分别是：巨噬细胞、髓源抑制性细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）。免疫治疗相关的NK细胞、FoxP3+T细胞和CD8+T细胞与胰腺癌患者的生存呈正相关。树突状细胞（DCs）作为最具功能性的抗原提呈细胞（APC），可诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的生成。但是，在胰腺癌中，DC细胞多为不成熟的表型，生存能力差，不能将肿瘤抗原递呈给效应T细胞并启动肿瘤应答反应，也就难以实施免疫治疗的效应与作用。此外，胰腺癌免疫抑制微环境也具有着高度的异质性，这可以影响免疫治疗的有效性。

对于肿瘤免疫反应来说，免疫治疗是一个复杂、多变、多步骤的过程。免疫反应的过程始于肿瘤抗原的识别，肿瘤新抗原的释放等因素有关，肿瘤新抗原的存在可以促进淋巴细胞在肿瘤组织、细胞之间、周围的浸润，增强ICIs的敏感性和治疗效应。体细胞的突变又可以引起肿瘤相关基因的表达，从而产生新的抗原。然而，在临床检测与评价中，胰腺癌的肿瘤突变负荷（TMB）并不高，这也是胰腺癌临床与基础研究产生差异的主要原因之一。

在整体人群之中，ICIs对胰腺癌的治疗上虽未显示出获益的表现。但是，针对具有高微卫星不稳定（MSI）患者，在治疗中依旧可以看到一定的临床获益。在这部分患者中，病理学检测提示存在有错配修复基因（MMR）的缺陷，这也是造成DNA在复制过程中MSI不断积累，大量突变导致肿瘤相关新抗原产生的主要原因。因此，在各种肿瘤临床指南推荐中，对于晚期胰腺癌患者而言，免疫制剂可以使用在MSI-H或MMR缺陷的患者之中。唯有的遗憾之处，这类的患者只占胰腺癌患者中极少的一部分，约为1%左右。

与之相对的是，在大量的胰腺癌患者中，独特的TME、低TMB状态以及DC细胞不成熟等情况，都使得肿瘤细胞的抗原识别受到影响和损害，这些也直接影响了后续的T细胞活化，这些均是造成胰腺癌免疫治疗效果不佳的重要原因。

有了这些基础研究的结果，再加上近些年来免疫治疗在肿瘤临床上的应用经验。相关的研究方向和研究前景均提示我们需要实施进一步提高治疗疗效的主要内容，如何提高联合治疗的诊疗模式，提高T细胞浸润，增强肿瘤抗原暴露，提高抗原递呈能力等都是提高疗效的主要手段与方向，与之同时，还应该考虑探索新的、潜在的获益靶点，联合靶点等胰腺癌免疫治疗的新模式。

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