癌症肿瘤康复-广东爱硒健康管理有限公司官网2023年10月20 ~ 24日，欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2023）即将于西班牙马德里召开。本届大会中，关键性III期研究PSMAfore将首次公布研究结果，该研究探索了靶向放射性配体疗法177Lu-PSMA-617在mCRPC中的应用，或将为mCRPC的治疗格局带来新的变革。
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那么，177Lu-PSMA-617是什么？对mCRPC现行的治疗体系带来了哪些改变？前沿探索现状如何？本文将为读者一一解答上述疑问，一同回顾177Lu-PSMA-617在mCRPC中的应用历程，见证177Lu-PSMA-617为mCRPC患者带来的生存获益。
别出心裁
靶向PSMA放射配体疗法治疗前列腺癌新希望
PSMA，即前列腺特异性膜抗原，是表达于前列腺上皮细胞的前列腺膜特异性结合蛋白，被证实广泛表达于前列腺癌。约80%的前列腺癌患者存在PSMA过表达，且PSMA的表达水平与前列腺癌的疾病进展高度相关，有研究提示其高表达于mCRPC细胞表面¹。
177Lu-PSMA-617创造性地将靶向配体PSMA与放射性核素177Lu相结合，通过静脉给药进入mCRPC患者体内。由于其PSMA的靶向特性，177Lu-PSMA-617可富集于mCRPC肿瘤部位并与PSMA分子结合，通过胞吞作用进入细胞内部，释放β射线导致肿瘤细胞DNA损伤，从而诱导细胞死亡（图1）²。与传统的前列腺癌治疗方法相比，放射性配体疗法具有杀伤力强、精准靶向、损伤有限等优点。
图1. 177Lu-PSMA-617的作用机制
步步为营
177Lu-PSMA-617引发mCRPC治疗新浪潮
从后线到前线，从联合标准治疗到联合PARP抑制剂，VISION、LuPARP和PSMAfore等研究步步为营，对177Lu-PSMA-617在mCRPC中的应用进行了全面的探索。
VISION研究是一项国际、前瞻性、开放标签、多中心、随机III期临床试验，探索了177Lu-PSMA-617联合标准治疗在既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗均失败的mCRPC患者中的应用。结果显示，与标准治疗相比，177Lu-PSMA-617联合标准治疗组的中位影像学无进展生存期（rPFS，8.7个月 vs. 3.4个月，p<0.001）和中位总生存期（OS，15.3个月 vs. 11.3个月，p<0.001）均获得显著改善³。此外，177Lu-PSMA-617联合标准治疗还可明显延迟健康相关生活质量（HRQOL）恶化时间和延迟骨骼事件发生⁴。
基于VISION研究结果，177Lu-PSMA-617于2022年获FDA和欧盟批准用于既往接受雄性激素受体（AR）抑制剂和紫杉类化疗进展的PSMA阳性mCRPC患者的治疗，并获得NCCN诊疗指南⁵和CSCO诊疗指南⁶的一致推荐。
图2. NCCN指南推荐
图3. CSCO指南推荐
PARP抑制剂是mCRPC的新治疗选择，前期研究认为，177Lu-PSMA-617联合PARP抑制剂具有协同增效的作用。LuPARP研究探索了177Lu-PSMA-617联合奥拉帕利在化疗和新型内分泌药物治疗进展的mCRPC患者中的应用。在今年的ASCO大会上公布的结果显示，该联合方案所有队列患者的PSA50（PSA下降≥50%）缓解率为 66%，PSA90（PSA下降≥90%）缓解率为44%，客观缓解率（ORR）达到78%（图4）。安全性结果显示，所有队列均未出现剂量限制性毒性反应⁷。
图4. LuPARP研究的PSA缓解情况
节节攀升
PSMAfore研究推动177Lu-PSMA-617治疗前移
新型内分泌药物治疗和化疗是mCRPC的重要治疗手段，内分泌治疗进展后，更换另外一种内分泌治疗疗效有限。对于新型内分泌治疗失败的患者，化疗是公认的治疗选择之一，但由于化疗以细胞毒药物为基础，对患者的体能状态有着更高的要求，且安全性始终是一个绕不开的棘手难题，因此这类患者的临床需求亟待满足。
基于这一现状，结合VISION研究所显示出的177Lu-PSMA-617令人振奋的mCRPC治疗潜力，III期、开放标签、多中心、1:1随机研究PSMAfore研究应运而生。该研究以雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗进展但未行化疗的mCRPC患者为目标，探索了177Lu-PSMA-617对比换用ARPI的疗效和安全性（图5）。PSMAfore研究结果将于10月份召开的2023 ESMO年会上重磅公布，医脉通将持续关注，第一时间带来PSMAfore研究的最新数据。
图5. PSMAfore研究设计
新的挑战
PSMAddition研究开辟治疗新赛道
177Lu-PSMA-617在mCRPC中的应用渐趋成熟，而PSMAddition研究进一步拓展了177Lu-PSMA-617在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的应用。在今年ASCO大会上，该研究首次公布了设计方案⁸。研究计划纳入1126例患者，随机（1:1）分配接受177Lu-PSMA-617+标准治疗或标准治疗，目前研究已完成入组，中国也同步参与了该研究，期待后续该研究结果的公布可以为mHSPC患者带来更多福音。
小结
综上所述，177Lu-PSMA-617通过独具匠心的设计，显著改善了mCRPC的预后，为患者提供了新的治疗选择。而随着研究的深入，mHSPC等领域正逐渐成为新的赛道。目前多项针对177Lu-PSMA-617的研究正在进行中，其中III期PSMAfore研究的结果即将于2023 ESMO年会揭晓，敬请关注。
前列腺癌的治疗道阻且长，177Lu-PSMA-617或许就是这场逆水行舟中的一只桨，期待177Lu-PSMA-617为前列腺癌的临床诊疗提供更多的力量，为前列腺癌患者带来新生的希望。
参考文献（向上滑动查看）：
[1] Ruigrok E A M, van Weerden W M, Nonnekens J, et al. The future of PSMA-targeted radionuclide therapy: an overview of recent preclinical research[J]. Pharmaceutics, 2019, 11(11): 560.
[2] Heidegger I, Kesch C, Kretschmer A, et al. Biomarkers to personalize treatment with 177Lu-PSMA-617 in men with metastatic castration-resistant prostate cancer-a state of the art review[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2022, 14: 17588359221081922.
[3] Sartor, A. O., Bono, J. D., Chi, K. N. et al. Lutetium-177-psma-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. N Engl J Med. 385(12): 1091-1103.
[4] Fizazi K, Herrmann K, Krause BJ, et al. Health-related quality of life and pain outcomes with [177Lu]Lu-PSMA-617 plus standard of care versus standard of care in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):597-610. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00158-4. PMID: 37269841.
[5] NCCN Guidelines: Prostate Cancer, Version 4.2023.
[6] 2023版CSCO前列腺癌诊疗指南.
[7] LuPARP: Phase 1 trial of 177Lu-PSMA-617 and olaparib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) , Abstract 5005, 2023 ASCO.
[8] PSMAddition: A phase 3 trial to compare treatment with 177Lu-PSMA-617 plus standard of care （SoC） and SoC alone in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Abstract TPS5116. 2023 ASCO.
MCC号RLT0010492
有效期2024-10-09，资料过期，视同作废。
撰写：Babel
审校：Faline
排版：Babel
执行：Squid
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