特殊人群的免疫治疗（10）妊娠期患者

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本文作者：陈盛阳（深圳市罗湖区人民医院药学部临床药师）

高文斌（深圳市罗湖区人民医院肿瘤内科）

随着肿瘤疾病发病呈现年轻化的趋势，越来越多的育龄期女性被诊断出罹患有恶性肿瘤。在既往的文献报告中，孕妇中恶性肿瘤的发生率约为0.02%～0.1%。临床上最为常见的恶性肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、淋巴瘤和卵巢癌。对于那些因为各种原因不想终止妊娠，而又急需要进行化疗、靶向药物治疗、免疫制剂治疗（ICIs）等实施抗肿瘤治疗时，临床上就需要考虑妊娠期孕妇、胎儿乃至于未来的新生儿的安全性、危险性评估。

在妊娠期用药时，由于大多数的药物都能够通过胎盘对孕妇和胎儿均可以产生作用，再则，由于胎儿在母体内也处于生长发育的过程，其生理情况会有异于成人，因此，如果妊娠期的孕妇用药不当，就可能对孕妇和胎儿、新生儿造成不良影响，包括致死、致畸，或致胎儿脏器损伤和功能异常等情况。对于妊娠期药物的使用，就需要实施更加严密的分析，最大限度地减少药物对孕妇、胎儿、新生儿的影响，提倡合理用药。

目前，对于妊娠期咨询药物主要是基于美国FDA对妊娠期和哺乳期药物的分类方法。根据药品安全性、危害性，药物的危害程度可以被分为A、B、C、D、X五个等级。对于A～X级的致畸作用而言，强度依次递增。在妊娠早期，以不使用C、D、X级药物为适宜。在紧急用药的情况下，也应尽可能选择经临床验证无致畸作用的A类和B类药物。一般来说，药物选择原则是选择A、B而不是C、D，只有在没有药物替代的情况下才可能被迫选择C、D级别的药物，而X级别的药物是绝对禁止使用的。免疫治疗药物在FDA中被列为D类药物。

“胎盘屏障”具有保护孕妇、胎儿的双重作用，但是，ICIs的应用可能打破胎儿和母体之间的免疫耐受。在诸多的动物试验研究中表明，免疫制剂可以导致妊娠晚期的流产、死产、早产或新生儿低体重等，死亡率也会发生明显的增加。部分药物的临床前研究中未见免疫制剂对存活的后代具有致畸作用。基于ICIs可能打破胎儿和母体的免疫耐受，并可以导致妊娠期间发生自然流产、早产和胎儿死亡。因此，FDA将其列为D类药物。由于由于ICIs可导致流产、早产和胎儿死亡，因此，在临床治疗过程中，一般不推荐ICIs在妊娠期的孕妇中使用。

对于那些具有各种特殊原因不想终止妊娠，但是又合并肿瘤疾患的患者，急需要进行化疗、靶向药物治疗、免疫制剂治疗（ICIs）等实施抗肿瘤治疗时。在临床上，应该组成由产科、儿科、新生儿和肿瘤科医生组成多学科诊疗团队，共同参与合并肿瘤的妊娠期患者的治疗，旨在促进安全分娩、降低经胎盘转移概率，并在产后及时对母亲进行系统治疗，密切随访新生儿的健康情况。

以黑色素瘤为代表的恶性肿瘤，是最为常见的妊娠期恶性肿瘤之一，也是最常见可以转移到胎儿的肿瘤。对于多数ICIs的药品而言，其说明书均要求在治疗期间和末次给药后5个月内应进行有效的避孕措施，这也是避免发生危险的主要措施。

由于缺乏人类相关的数据，在妊娠期使用ICIs的患者中，在妊娠期的不同阶段均有发生产科并发症的记录。对于可以出生、存活的婴儿来说，在随访期间所有的婴儿均可以达到发育的要求，婴儿的健康状况良好。有研究显示，妊娠超过36周可能增加经胎盘传播肿瘤疾病的风险，尤其是在黑色素瘤的患者中，其发生风险更大，因此，妊娠期黑色素瘤患者应考虑在妊娠34～36周选择择期分娩，随后进行全身治疗。同时，也要对新生儿出生后进行全面随访。

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