免疫治疗中的强强联合

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免疫检查点抑制剂的发现与临床应用，是21世纪初最伟大的发现之一，也被称为是继靶向治疗药物临床应用之后的又一次伟大事件。时间到了2018年，免疫检查点的发现者艾利森教授和本庶佑教授被授予了诺贝尔奖，这也打破了从发现到获奖间隔最短时间的记录。如此多的这些美誉都说明了，免疫检查点抑制剂的临床应用具有着积极的作用。

上世纪90年代初，CTLA-4和PD-1分子被发现，到了2011年首个免疫肿瘤药物CTLA-4抑制剂问世，2014年首个PD-1抑制剂问世，这也是开启了临床免疫检查点抑制剂治疗的先河。到目前，临床上常用的免疫检查点抑制剂主要包括三种，即PD-1、PD-L1和CTLA-4，上市的药物接近20个品规。

在临床上，免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1和CTLA-4在实体肿瘤上的临床有效率并没有靶向药物那么高，但是，其特殊的作用特点却使得治疗有效的免疫治疗药物具有着特征性的、典型的“拖尾效应”，可以长时间存活，甚至是被临床治愈。有了这样的结果，就使得我们有想法进一步改善治疗的策略，实施更加有效的治疗药物组合，以此进一步提高治疗的效果。

其实，在机体的免疫系统中，都存在着具有不同作用效应的免疫“加速器”和免疫“刹车片”，有了这些内容，可以保证机体的免疫系统具有区分“自我”和“非自我”的基本能力，也是识别、攻击和消灭细菌、病毒和恶变的肿瘤细胞的基础。当肿瘤发生以后，“加速器”和“刹车片”之间复杂的平衡调节机制自然也就被破坏了。

T细胞是机体防御机制中的关键成分，可以直接引发免疫系统充分参与对外来微生物、肿瘤细胞的攻击。全面的引发T细胞的免疫反应，还需要其他蛋白质作为“加速器”使用。在这样的过程中，免疫系统也需要适度保证免疫作用的强度，避免产生过度的免疫细胞和免疫机制的激活，这也是为了避免发生危害自身健康细胞、组织的自身免疫性疾病。这也就是适宜的在T细胞上安装“刹车片”的作用。有了这些才是确保免疫系统具有较好免疫调控作用的基础。

在临床上，人体免疫系统在肿瘤细胞的面前出现“无所作为”的原因，就是由那些负责识别异常细胞、激活免疫反应的T细胞表面，具有了一个会终止免疫反应的蛋白CTLA-4。与之同时，T细胞上另一种基因PD-1，也具有着调节T细胞免疫应答的作用。这些作用即是免疫检查点抑制剂的作用原理，将两者有机结合起来，则是为了进一步的争取更高的治疗疗效。

目前，在临床上免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1和CTLA-4都是单独品种使用的，或者是与化疗药物、血管靶向药物等联合应用。而CTLA-4和PD-1同为免疫检查点，但是，作用于T细胞的阶段有所不同，CTLA-4的作用时间更早，而PD-1更是在T细胞被激活以后再迁移到肿瘤附近，发挥直接杀伤肿瘤细胞的作用。如此精妙的设计就会使得CTLA-4与PD-1抑制剂联合使用成为可能，也是一个相互促进的作用，自然也就期待着在肿瘤治疗获得更好的治疗疗效。

然而，计划是美好的，在实际临床使用过程中，将CTLA-4和PD-1抑制剂的单药分别在治疗的前后使用，临床上虽然也获得了一定程度的治疗有效率的提高，但是，总体的治疗效果却没有达到预期的结果，更为突出的是，两种不同类型的免疫检查点抑制剂的不良反应却是进一步增加的，或者是出现了叠加反应。这显然不是我们最初的预期结果。

近年来，将多种免疫检查点抑制剂，如CTLA-4和PD-1联合成为一体的“新的”免疫制剂成为临床上新开发的宠儿，并且获得了满意的治疗疗效，更为关键的是，其治疗过程中产生的不良反应轻微，甚至是避免了很多原有单药产生的不良反应，这样的结果自然达到了多种免疫检查点抑制剂联合应用的预期结果，也就是达到了所谓的“强强联手”的目的。

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