2023 ESMO｜史艳侠教授：BEGONIA研究结果更新，Dato-DXd联合免疫一线治疗为晚期TNBC患者带来希望曙光！

TNBC是一种具有高侵袭性和高复发风险的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的10%-15%^2-3。由于TNBC的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，内分泌治疗和抗HER2治疗对其效果不佳。而mTNBC更是乳腺癌治疗领域的一大难题。化疗是mTNBC系统治疗的基石，但相当一部分患者会随着疾病进展而逐渐对化疗产生耐药；且化疗的毒副作用通常使患者无法耐受⁴。

近年来，科研人员及临床也在不断尝试寻求其他治疗方案⁴的可行性：

• 靶向治疗方面，OlympiAD研究虽证实了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）奥拉帕利一线治疗相比化疗可改善携带BRCA突变的HER2-晚期乳腺癌（包括mTNBC）患者的无进展生存期（PFS）（7.0 vs 4.2个月）⁵ ，但在该研究最终对于既往化疗线数、激素受体状态和既往是否接受过铂类药物治疗的分层分析显示，奥拉帕尼组与化疗组相比，总生存期（OS）均无统计学显著性获益⁶。此外，针对其他靶点，如雄激素受体（AR）、EGFR等靶向治疗的研究尚未取得突破性进展，疗效有限⁷。

  
  

• 免疫联合治疗方面，KEYNOTE-355研究显示，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗显著提高了程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阳性（综合阳性评分[CPS]≥10）mTNBC患者的PFS（9.7 vs 5.6个月）⁸。但是PD-L1阳性患者仅占TNBC人群的约20%⁷，免疫联合化疗对PD-L1低表达人群获益缺乏相关证据支持。

既往药物及相关研究的获益人群和疗效有限，mTNBC患者仍存在巨大的未被满足的治疗需求，临床亟需更扎实可靠的治疗方案。TROP-2是一种跨膜糖蛋白，在肿瘤细胞增殖、诱导转化以及迁移、侵袭中有重要作用⁹；TROP-2高表达于上皮性恶性肿瘤中，在乳腺癌中的表达率约80%，而在TNBC中甚至高达88%^10-12；因此TROP-2也成为继HER2之后在乳腺癌领域的又一热门靶点，靶向TROP-2 ADC药物重燃mTNBC患者的治疗希望。

新型TROP-2 ADC药物Dato-DXd是由可裂解的四肽连接子将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物，DXd）连接而成。值得注意的是，由于TROP-2广泛表达于皮肤和消化道等组织器官，根据临床前动物实验的安全性数据，科研人员将Dato-DXd的药物抗体比（DAR）调整为4用以扩大药物治疗窗，更好地平衡疗效和安全性。此外，DXd具有高细胞膜渗透性，使药物在消除靶细胞的同时，通过旁观者效应产生对周围肿瘤细胞的杀伤效应。

图1 Dato-DXd药物结构

Dato-DXd能与表达TROP-2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，发挥抗肿瘤作用¹³。

图2 Dato-DXd作用机制

BEGONIA是一项正在进行的两部分、开放标签研究，其研究设计如下：

• 研究目的：评价PD-L1抗体度伐利尤单抗（D）联合其他新型疗法（包括ADC类药物：Dato-DXd、T-DXd）用于晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）一线治疗的疗效和安全性¹。

• 入组人群：≥18岁女性患者；a/mTNBC；既往未接受过IV期疾病治疗；紫杉烷治疗早期疾病后≥12个月；ECOG PS评分 0-1分；器官功能完好；根据RECIST v1.1评估；既往未接受过免疫检查点抑制剂和基于拓扑异构酶 I 的ADC治疗。

• 治疗组别：

  •第一部分：包括紫杉醇＋度伐利尤单抗（P＋D）、Dato-DXd＋度伐利尤单抗（Dato-DXd＋D）、Capivasertib（AKT抑制剂）＋P＋D、Oleclumab（CD73单抗）＋P＋D、T-DXd＋D等5个队列；主要终点是安全性和耐受性，次要终点是ORR、PFS、缓解持续时间（DoR）和OS。

  •第二部分为Ⅱ期扩展阶段：包括Dato-DXd＋D和T-DXd＋D两个治疗组；主要终点是ORR，次要终点是PFS、DoR、PFS6和OS。

图3 BEGONIA研究队列7的研究设计

在2022年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中报道的BEGONIA中位随访7.2个月的结果显示¹⁴，接受Dato-DXd + D治疗的患者ORR为73.6%。本次ESMO报告了对BEGONIA队列7中使用Dato-DXd + D治疗的第一部分和第二部分患者进行更长随访时间的最新结果¹，即截至2023年2月2日，队列7共有62例患者接受治疗，33例（53%）中断治疗，29例（47%）患者仍在继续接受治疗，中位随访时间为11.7个月。

• 疗效结果显示，Dato-DXd + D组ORR为79%（49/62；95%CI，66.8-88.3），其中包括6例完全缓解（CR）和43例部分缓解（PR）；无论PD-L1表达水平如何，均可观察到抗肿瘤反应。中位PFS为13.8个月（95%CI，11.0-不可计算[NC]），中位DoR为15.5个月（95%CI，9.92-NC）。

图4 BEGONIA 研究队列7 ORR结果

• 安全性方面，最常见的不良事件（AE）为胃肠道AE，一般级别较低；口腔炎是导致Dato-DXd剂量减少的最常见AE（11例患者）；仅有3例（5%）与治疗相关的间质性肺疾病（ILD）/肺炎事件（2例2级事件，1例1级事件）；报告的腹泻（13%任何等级，1例3级事件）和中性粒细胞减少（5%任何等级，1例3级事件）发生率有限；队列7中最常见的AE为口腔炎（65%）、皮疹（32%）、干眼症（21%）、甲状腺功能减退（14.5%）和角膜炎（14.5%）。没有出现新的安全性信号。

图5 BEGONIA研究队列7安全性结果

上述结果证明，在中位随访期延长至11.7个月时，无论PD-L1表达如何，Dato-DXd＋D一线治疗都可以在晚期TNBC患者中继续显示出稳健、持久的抗肿瘤反应，以及良好的安全性。由于此次队列中的大部分患者为PD-L1低表达（基线时，87%为PD-L1低表达），此类人群既往长期接受标准化疗，所以此次报道的高应答结果令人振奋，Dato-DXd+IO或将为更多PD-L1低表达晚期TNBC患者带来治疗曙光。

此次BEGONIA研究队列7结果的公布为TROP-2 ADC Dato-DXd后续研究的开展注入了更多信心。除了BEGONIA研究外，Dato-DXd在TNBC领域其他研究布局如下：

• 实体瘤首次人体研究：TROPION-Pantumor01研究

TROPION-PanTumor01是一项多中心、开放标签、两部分（剂量递增和剂量扩展）Ⅰ期临床试验，评估Dato-DXd对复发、标准疗法耐药或不能使用标准疗法的晚期实体瘤患者的安全性和初步疗效。在剂量扩展部分的TNBC患者中，2022年SABCS公布的更新数据显示¹⁵，整体队列中Dato-DXd组根据盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR为32%，疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS为4.4个月，中位OS为13.5个月。此外，Dato-DXd 具有可管理的安全性，未出现新的安全性信号。

• 中国TNBC后线治疗：TROPION-Pantumor02研究

TROPION-Pantumor02是一项Ⅰ期/Ⅱ期、多中心、开放标签、多队列研究，旨在评估Dato-DXd 在中国晚期非小细胞肺癌、TNBC和其他转移性实体瘤中的疗效、安全性、药代动力学和免疫原性。

• TNBC一线治疗：TROPION-Breast02研究

TROPION-Breast02是一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，纳入不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性TNBC患者，对比Dato-DXd与化疗一线治疗转移性TNBC的疗效与安全性。

• TNBC辅助治疗：TROPION-Breast03研究

TROPION-Breast03是一项国际多中心、开放标签、3臂、随机对照Ⅲ期研究，纳入了经新辅助治疗后具有残留病灶的TNBC患者，对比Dato-DXd与研究者选择治疗（ICT）的疗效和安全性。

放眼未来， Dato-DXd在晚期TNBC一线到后线治疗以及在早期TNBC辅助治疗的全面布局，让临床充满期待。该药物有望改写TNBC的治疗标准，为乳腺癌患者带来更多生存获益。

随着靶向治疗、免疫治疗药物的发展，TNBC逐渐向精准治疗迈进。更多其他靶点的ADC类药物也逐渐走向我们的视野，为乳腺癌患者带来更多治疗选择。

综合来看，目前各靶点ADC联合免疫治疗在TNBC领域的探索百花齐放：以T-DXd联合度伐利尤单抗+紫杉醇为HER2低表达晚期患者二线治疗的DESTINY-Breast08研究，以戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗作为晚期TNBC一线治疗的ASCENT-04研究，以及以SKB264联合KL-A167（抗PD-L1单抗）作为晚期TNBC一线治疗的Ⅱ期临床试验（NCT05445908）目前均正在进行中。

期待以上ADC联合免疫治疗研究取得更多新突破，以进一步拓宽TNBC精准治疗，完善TNBC细分人群的治疗策略，丰富更多TNBC患者的治疗选择。

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