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EGFR三代靶向药奥希替尼等耐药怎么办?万能ADC药HER3-DXd来了!

不管EGFR靶向药的耐药机制如何,徳帕瑞妥单抗都有可能起效!

对于肺癌患者来说,如果基因检测为EGFR基因的阳性突变,则意味着患者有极大的概率可以从靶向药受益,对于这个基因突变的肺癌患者也有很多的靶向药。但是靶向药的关键在于耐药,很多患者在靶向药耐药后拒绝化疗或不耐受化疗,其实后面治疗的选择就比较少了。

最近出现的一种新的药物是抗体偶联药物(ADC),这类药物是由针对癌细胞上表达的特异性抗原的抗体,连接上对细胞具有毒性作用的药物组成。一旦ADC药物与癌细胞结合,这个ADC药物就会被癌细胞给吞进去,连接在ADC药物的毒性药物就可以杀死癌细胞。大家所了解的DS8201就是这么一款药物,这是靶向过量表达HER2蛋白的抗体偶联药物。目前对于非小细胞肺癌也正在探索ADC药物,有望在EGFR的口服靶向药耐药后使用这些药物来获得治疗。

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文献刊例示意图

一、针对HER3的ADC药物

目前针对非小细胞肺癌的抗体偶联药物有好几种,比如针对HER2、针对HER3、针对滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)、间充质-上皮转化因子(cMET)等等,由于EGFR口服靶向药治疗会增加癌细胞表明HER3的表达,因此对于使用传统的厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼治疗耐药后,使用针对HER3的Patritumab deruxtecan(中文翻译成徳帕瑞妥单抗,也称之为HER3-DXd)就是一个很好的选择。

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ADC 在 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌中的结果数据

一项二期临床试验HERTHENA-Lung01的结果表明,225名EGFR基因突变的非小细胞肺癌,在接受大于1次以上EGFR靶向药治疗耐药后病情进展(93%使用过奥希替尼治疗),然后使用针对HER3的徳帕瑞妥单抗治疗,每三周注射一次,用药的剂量是5.6毫克/每公斤体重。

确认的治疗应答率达到了29.8%,也就是30%的患者肿瘤病灶缩小超过30%,中位缓解持续时间和中位无进展生存期是6.4个月和5.5个月。其中30名确诊是有脑转移的患者,脑部病灶的治疗应答率达到了33.3%,一个比较有趣的是尽管这个徳帕瑞妥单抗(HER3-DXd)是针对HER3靶点的,但是不管患者的癌细胞表达HER3的情况如何,也不管患者之前使用EGFR靶向药的耐药机制如何,都会出现相应的缓解。对于没有发现EGFR靶向药耐药的机制的患者,治疗应答率也有27.3%,这是妥妥的一个万能的药。

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致癌基因成瘾性非小细胞肺癌中抗体药物偶联物的挑战

在安全性方面,徳帕瑞妥单抗(HER3-DXd)的三级以上不良反应事件发生率为45.3%,主要的血液学事件是血小板减少、中性粒细胞减少症,这些不良反应事件导致21%的患者降低药物剂量,有7%的患者停止治疗。有5.3%的患者出现了间质性肺病,不过大多数的不良反应事件是1级或2级。

二、讨论和启发

尽管上述数据看起来不错,但是这一临床试验还在进行。对于未知耐药原因的情况下,徳帕瑞妥单抗(HER3-DXd)仍然有30%的治疗应答率这非常不错,因为后面耐药有患者可能会转化为鳞癌或小细胞肺癌,另外报道的数据表明尽管这个药物是蛋白抗体药物,但是对脑部病灶仍然是具有治疗效果的。目前TUXEDO-3临床试验正在进一步探讨徳帕瑞妥单抗(HER3-DXd)在脑部病灶的疗效,这个临床试验正在招募患有非小细胞肺癌或乳腺癌的脑部或脑膜转移的病人。(PARAMETer,ClinicalTrials.gov 标识符:NCT05620914),这个招募是否同步在国内招募病人,癌度会进行调研后及时为大家分享。所以也请大家关注癌度的公众号,以了解抗肿瘤治疗药物的最新研究进展

参考文献:

Lizza E.L. Hendriks, MD, PhD, et al., Speeding up Antibody-Drug Conjugate Development in Pretreated EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2023 Oct 12;

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