癌症肿瘤康复-广东爱硒健康管理有限公司官网肺癌是我国目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，小细胞肺癌（SCLC）作为其中的一种类型，虽然占比不高（约占所有肺癌病例的15%~20%[1]），却具有侵袭性强、进展迅速、易早期转移和预后差等特点。
SCLC通常分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），对于LS-SCLC患者而言，通过现有治疗手段已能获得较好的疗效和生存。但遗憾的是，大部分SCLC患者在确诊时已进展为ES-SCLC，生存率显著下降，其2年生存率甚至不足10%[2]，是临床上的一大难题。
近年来，得益于靶向与免疫疗法的兴起，使得肿瘤领域终于突破瓶颈，并逐渐迈入精准诊疗新时代。基于分子诊断的靶向药物和免疫药物的应用，极大地改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但与之相比，SCLC特别是ES-SCLC的精准之路却推进缓慢，目前可供选择的治疗方案极其有限。另一方面，耐药性和高复发率等问题，也时刻提醒着领域内专家学者应积极探索更加多样的创新疗法，以便改善患者预后。
EXTENTORCH研究高调亮相ESMO
双终点阳性实现ES-SCLC领域重大突破
2023年10月，全球肿瘤学盛会——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）揭开EXTENTORCH研究的最终OS结果，特瑞普利单抗（拓益）也由此成为全球首个在ES-SCLC一线治疗Ⅲ期临床试验中取得总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双预设主要终点双阳性结果的PD-1单抗。
EXTENTORCH研究[3]是一项全国多中心的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，由吉林省肿瘤医院程颖教授担任Leading PI。该研究的五大亮点与价值总结如下：
数据显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗组显著改善患者PFS（中位PFS 5.8 vs. 5.6个月），HR=0.667；即使单纯化疗组中59.4%的患者在完成研究治疗后又接受了≥3线治疗、25.6%的患者再次接受了PD-(L)1抑制剂治疗，特瑞普利单抗联合化疗组依然显著延长了患者的OS，其中位OS达14.6个月，而化疗组中位OS为13.3个月，HR=0.798。
从研究设计上来看，EXTENTORCH研究采用OS和PFS双终点设计，在统计学上要求更高、难度更大。对于III期临床研究，特别是确证性的注册关键研究，整体α值只有0.05（双侧）。采用双终点，意味着每个终点初始分配的α值会更小，因此每个终点成功的难度相比单终点要更大，双终点均呈阳性的难度也就可想而知了。
从结果意义上来看，虽然OS是临床研究的金标准、是医患最关注的数据，但PFS实际上也具有非常重要的临床意义，其能够评价治疗方案能否延缓肿瘤进展、能否提高患者的生活质量。也就是说，EXTENTORCH研究不仅获得了金标准OS的阳性结果，还从更加人性化的角度，证明了特瑞普利单抗联合方案在改善患者生活质量方面的贡献度（图1）。
基于以上几点，EXTENTORCH研究能够同时达到双终点，其突破性的临床意义和价值毋庸置疑。
图1 PFS数据
从方案可及性来看，由我国独立研发、具有完全自主知识产权的特瑞普利单抗有望大大降低ES-SCLC患者的免疫治疗支付门槛，将为我国SCLC患者带来更具效价比的治疗优选方案。
特瑞普利单抗若能成功获批、进入临床，其将破局高门槛、低可及性的ES-SCLC治疗现状，为更多患者点燃生命之火、希望之光。
值得一提的是，在EXTENTORCH研究中，对照组有25.6%的患者再次接受了PD-(L)1抑制剂治疗，而实验组仅13.9%。在这种情况下，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，较单纯化疗仍然显著改善了患者的OS结局，其OS数据无疑具有更高潜力（图2）。值得一提的是，EXTENTORCH目前的1年OS率在一众研究中崭露头角，是更具长生存获益趋势的ES-SCLC治疗方案。
图2 OS数据
EXTENTORCH研究通过全外显子组测序（WES）分析发现，无论肿瘤突变负荷（TMB）状态如何，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS和OS均有相似的改善趋势，提示TMB无法作为PFS和OS预测性标志物。
在特瑞普利单抗联合化疗组，不伴有黏着斑/整合素信号通路突变患者的PFS和OS显著优于该信号通路突变的患者，提示不伴有黏着斑/整合素信号通路突变患者是ES-SCLC中特瑞普利单抗联合化疗的潜在获益人群。
在精准治疗时代，从患病人群中高效筛选出有望从特瑞普利单抗联合化疗方案中获益的潜力人群，是节约医疗资源、降低患者诊疗费用的综合体现，更为重要的是，这一举动将助力患者生存的进一步延长，便于患者以最快速度用上最适合自己的“定制化”治疗方案。
EXTENTORCH研究基于中国国情出发，纳入了大样本量的中国人群（n=442），其入组患者均来自我国的48家中心。
众所周知，SCLC具有高度异质性，基于不同研究人群的方案获益程度可能存在较大差异，同时样本量也对最终结果有直接影响。因此，EXTENTORCH研究全部基于中国人群、纳入400例以上病例、获双终点阳性结果，最终数据对我国临床诊疗更有指导性意义。
突破重围，行稳致远
期待特瑞普利单抗SCLC优选方案最终获批
EXTENTORCH研究已充分证实特瑞普利单抗联合化疗能够显著改善ES-SCLC患者的生存，同时其在安全性方面也有不错表现。作为全球首个在ES-SCLC一线治疗Ⅲ期临床试验中取得双预设主要终点双阳性结果的PD-1单抗，特瑞普利单抗现已迈出坚实一步，让医患看到了该药物的极大应用潜力与治疗价值，同时也进一步确立了PD-1抑制剂作为ES-SCLC一线标准治疗药物的地位。
好药应用需趁早，我们也期待着这一中国原研药物、SCLC优选方案能够最终获批，期待着特瑞普利单抗能够惠及更多患者！
参考文献：
[1] Gaspar LE, et al. Small-cell lung cancer: prognostic factors and changing treatment over 15 years. Clin Lung Cancer. 2012 Mar;13(2):115-22.
[2] Socinski MA, et al. Phase III study of pemetrexed plus carboplatin compared with etoposide plus carboplatin in chemotherapy-naive patients with extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4787-92.
[3] 2023 ESMO. LBA93.
审校：Uni
排版：Uni
执行：Faline
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