“艾”联合，向“胃”来，DRAGON IV/AHEAD-G208研究开启胃癌围手术期治疗新征程

2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）已于10月24日在西班牙马德里落下帷幕，众多研究成果陆续展现，预示着国际肿瘤学领域的研究已经进入了一个全新的阶段，为未来的科学探索打开了新的可能性。大会中，由上海交通大学医学院附属瑞金医院的朱正纲教授牵头开展的全球首个胃癌围术期“靶免化”研究——阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗对比化疗治疗局部进展期胃癌”随机对照Ⅲ期试（DRAGON IV/AHEAD-G208研究）以口头报告形式惊艳亮相，引起了肿瘤学领域学者的密切关注。11月8日在上海科学会堂举办了DRAGON IV/AHEAD-G208研究中期临床研究成果的新闻发布会（图1）。医脉通特此整理会上采访提纲及要点，以飨读者。

图1：大会现场照片

朱正纲教授

中国是世界上人口最多的国家，也是胃癌发病和死亡最严峻的国家，每年新增胃癌患者约45万到48万人。与邻国日本、韩国相比，中国的早期诊断率较低，平均水平仅约10%左右，而日韩早期患者占比约为60%∽70%¹，在一些基层单位和相对欠发达地区，早期诊断率甚至只有5%左右。因此，中国胃癌的治疗效果相对较差，五年生存率较低。改善这一现状是临床医生面临的艰巨任务，既要提高早期胃癌的诊断率，又要通过努力改善中晚期患者的治疗效果和生存率。

李琛教授

迄今，外科手术仍是治愈胃癌的最重要手段。对于早期和中期的患者，可通过标准手术清除原发灶和淋巴结，使患者得以长期生存。然而，中晚期胃癌患者的生存率相对较低，5年生存率低于50%²，化疗疗效十分有限。为了提高中晚期胃癌患者的治疗效果，我们采取了综合治疗的策略，以手术为核心，建立了一个多学科团队（MDT）。这个团队包括外科、影像学、肿瘤内科、消化内科、营养治疗科及放疗科。定期进行MDT讨论，希望通过综合治疗的手段提高患者的治疗效果。

近年来，胃癌靶向治疗是当前胃癌领域的研究热点之一，其中，表皮生长因子受体2（HER2）是目前胃癌领域中的治疗靶点，可通过药物联合化疗来提高患者的生存期。但HER2阳性在胃癌中的发生率约为13%-22%³，仅有少部分患者获益。除HER2阳性外，CLDN18.2和成纤维细胞生长因子受体（FGFR），展现了其作为新靶点的强大潜力。希望后续通过不断的基础研究和药物研发来找到更多新的靶点和药物，实现更精准的治疗，进一步提高胃癌患者的疗效。

免疫检查点抑制剂改变了多个恶性实体瘤的传统治疗模式，其在治疗线数中的应用也不断前移。免疫疗法的出现改变了肿瘤治疗标准和治疗理念，成为继传统化疗药物和靶向治疗药物之后的肿瘤治疗方式的第三次革命。CheckMate649、ORIENT-16研究，均显示了PD-1单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗的显著疗效。目前，免疫治疗已经被中国肿瘤学会（CSCO）、欧洲肿瘤学会（ESMO）和国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，在化疗基础上联合免疫治疗可以为晚期胃癌患者带来明显受益。

“双免”治疗模式也已应用在胃癌的治疗中，包括PD-1联合CTLA-4治疗，以及一些“双免”药物。但联合双免治疗是否能够优于目前标准治疗有待Ⅲ期临床研究结果证实。

郑亚南教授

传统化疗的治疗效果有限，随着个体化精准治疗的发展，靶向治疗及免疫治疗已成为综合治疗的热点。阿帕替尼可诱导肿瘤血管正常化，使化疗药物更好地进入肿瘤组织。其次，改善肿瘤缺氧、酸中毒和灌注不足的情况，促进免疫细胞浸润，改善肿瘤免疫微环境，将肿瘤免疫抑制转变为免疫增强，并有助于招募和聚集肿瘤微环境中的T细胞。阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的方案已在多个恶性瘤种(胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌、肺癌等)中获得肯定疗效。此外，有相关细胞和动物研究表明，低剂量阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在抑制肿瘤细胞增殖的过程中具有协同效应。

DRAGON IV/AHEAD-G208研究是一项全国多中心，随机对照开放标签的Ⅲ期试验，旨在验证阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗对比化疗在局部进展期胃或胃食管结合部腺癌围术期的疗效和安全性。该研究在SOX化疗方案的基础上，加入小剂量的阿帕替尼和卡瑞利珠单抗，进行为期3个周期的新辅助治疗，然后进行根治性胃癌手术，术后再进行辅助治疗和维持治疗（图2）。

图2：DRAGON IV/AHEAD-G208研究设计

在本次公布的360例患者数据中，相较于单纯化疗，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX化疗方案在病理缓解率（pCR）上实现了近4倍的显著提高。具体而言，靶免化联合治疗组的pCR率为18.3%，而单纯化疗组为5%，显著提升13.7%（р＜0.0001）⁴（图3）。

图3：DRAGON IV/AHEAD-G208主要研究结果

李琛教授

目前，KEYNOTE585和MATTERHORN研究将免疫联合传统化疗用于局部进展期胃癌的围手术期治疗，已取得了初步结果。但KEYNOTE585在无事件生存上未取得统计学显著差异。DRAGON IV/AHEAD-G208研究的生存期数据还在随访中，可能还需等待2~3年，结合现阶段入组患者的治疗情况以及相关临床医生的主观体会来看，随着研究数据不断公布，靶免化联合治疗组会较单纯化疗组疗效产生较大差异，为广大胃癌患者带来满意的效果。

安全性方面，研究中使用了4种药物进行新辅助治疗，因此，药物的安全性也是研究关注的焦点，特别是免疫相关不良事件（irAEs），必须及时处理以使更多患者完成治疗并获得更好的效果。从目前数据看，两个治疗组不良反应率相似，联合靶免治疗后，不良反应发生率略有增高，但均在可控范围内，3/4级不良反应发生比例较低（图4）。针对临床医生非常关心的irAEs，与小剂量的阿帕替尼联合使用后，毛细血管增生症的严重不良反应发生率降至了10%⁴以下。这表明，两种药物的联合不仅增加了治疗效果，而且还减轻了不良反应的发生。整体而言，超过90%的患者能够完成3个疗程的四药新辅助治疗，同时取得较好疗效，安全性可控，患者接受程度良好。

图4：发生率≥10%治疗相关不良事件（整个治疗期间）

此外，早期胃癌的治疗中，采用微创手段，如内窥镜下的内镜黏膜下剥离术（ESD）、腹腔镜手术和机器人手术，均已取得非常好的结果。对于晚期胃癌患者，综合治疗是重点，通过精确的手术、靶向治疗和免疫治疗来提高疗效。DRAGON IV/AHEAD-G208研究首次在局部进展期胃癌围手术期治疗采用“靶免化”三联疗法，这种治疗策略在整个消化道和肿瘤界都具有借鉴作用，尤其在胃相关的肿瘤，如食管癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌中。

田艳涛教授

DRAGON IV/AHEAD-G208研究的成功标志着靶免化治疗在进展期胃癌围术期治疗中的突破。这意味着我们进入了一个新时代，靶免化治疗有望成为未来的主流治疗方法。此外，后续可在胃癌术后辅助治疗中加入基因检测或二代测序筛选出高危因素患者，然后进行常规化疗加靶免联合治疗，以改善预后。相信无论是术前的辅助治疗、术后的联合化疗还是晚期的转化化疗，以化疗为基础的靶向免疫联合治疗将成为未来的新趋势。我们有信心在相关的指南中对其进行改写或添加新的信息。

朱正纲教授

根据2020年我国最新数据显示，胃癌发病率位列恶性肿瘤发病率的第4位，死亡率的第3位。全球每年新发胃癌病例超100万，我国约占其中的45-48%⁵，且大多数发现时已是进展期。在我国不同地区，由于社会经济发展水平不同，早期胃癌的诊断率呈现一定的差距。为了提高胃癌的治愈率，我们需要从多方着手，包括预防措施、早期诊断以及对中晚期患者的综合治疗。开展胃癌筛查可显著提高胃癌早期病变检出率，改善患者预后，大幅提高患者生存率。并且，临床工作中推荐高风险人群进行定期筛查。

印慨教授

通过科普宣传，让更多的人了解胃癌的预防和早期检测。让公众了解如何预防胃癌，养成健康的生活习惯，并及时进行常规检查，从而提高胃癌治愈率。其次，作为外科医生，确保手术的规范性和安全性，以提高病人的治疗效果。第三，通过综合治疗手段，更好地帮助病人获得治疗效果。

印慨教授

由于肿瘤较高的异质性，胃癌整体治疗效果仍不理想，在围手术期和胃癌治疗研究中，我们需要更多地考虑精准治疗。精准筛选合适获益人群及克服耐药成为优化临床治疗结局的关键。未来胃癌治疗需要更精准的诊断、分型和决策，并进一步开展基于基础研究的临床转化试验，发现更多的靶点并开发更多的药物使胃癌患者获益。

参考文献：

1. RenW, YuJ, ZhangZM, et al. Missed diagnosis of early gastric cancer or high-grade intraepithelial neoplasia[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(13): 2092-2096.

2. 赫捷, 陈万青, 李兆申等. 中国胃癌筛查与早诊早治指南(2022, 北京)[J]. 中国肿瘤, 2022, 31(07).

3. Grillo F, Fassan M, Sarocchi F, et al. HER2 heterogeneity in gastric/gastroesophageal cancers: From benchside to practice[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(26): 5879-5887.

4. ESMO 2023. Abstract 1512MO.

5. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.