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销售破10亿“神仙药”遭质疑,你或许也用过

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记得许多年前,还在肿瘤科实习的时候,就听老师们提到过这个肿瘤辅助用药——胸腺肽(日达仙)。

当时,在肿瘤科内部,对是否使用日达仙的观点上明显分成了两派。

    • 一派坚持认为这个药实际作用很“鸡肋”,花着化疗药的钱,起着“安慰剂”的作用,更何况还不在国家医保目录当中(各省市的医保报销情况各不相同)。
    • 另一派则认可日达仙辅助用药的效果,认为患者是有实际获益的。

从成分上讲,日达仙并不是复杂的生物制剂,它既不是抗体,也不是小分子TKI靶向药。它的有效成分和人体的一种胸腺激素——胸腺肽 α1(Tα1)一“毛”一样,那就是28个氨基酸残基组成的一个“二十八肽”。

氨基酸序列:Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH

众所周知,胸腺是人体的重要的中枢免疫器官。在人体免疫系统当中,其地位与骨髓相当。

胸腺的解剖结构

正是胸腺上皮细胞形成的特定组织结构,构建了一个免疫T淋巴细胞分化发育的“温床”,是T细胞成熟和活化不可或缺的场所。

人工摘除新生动物的胸腺,会导致其细胞和体液免疫均出现缺陷。先天性胸腺发育不良(又称DiGeorge综合征)的患者,则会出现先天性的免疫缺陷。

免疫缺陷综合征的基本临床表现

为了让这些重要的免疫功能正常进行,胸腺分泌的激素扮演着极其重要的角色,胸腺肽α1(Tα1)正是众多胸腺激素中的一员。一般情况下,我们每升外周血中大概含有0.1~1μg的Tα1,Tα1也广泛存在于大脑、垂体、精液、卵巢和羊水当中。

虽然Tα1的作用机制还不十分清楚,可是它作为胸腺激素具有免疫调节的作用还是被广泛认可的。从原理上讲,目前的研究认为这种胸腺多肽主要的免疫调节作用表现在:

  • 诱导和促进胸腺细胞(T细胞的前体细胞)的分化、成熟
  • 促进骨髓干细胞向NK、CD4+/CD8+等T淋巴细胞分化
  • 促进抗原递呈细胞——DC细胞的成熟和分化
  • 增强IL-2等淋巴因子的作用效果,产生显著的抗病毒反应
  • 减少T淋巴细胞的凋亡

按照现在人们掌握的生物合成技术,这种二十八肽是很容易人工合成出来的。咱们临床上使用的胸腺肽药物,就是是人工合成的产物。

既然天然的Tα1有这么多好处,如果人工合成一些出来,是不是也能起到相同的免疫调节作用呢?

在治疗和抵御病毒感染方面,胸腺肽获得了广泛认可

由于胸腺肽α1能够促进T淋巴细胞产生明显的抗病毒效果,临床上这款药物主要的适应症是慢性乙型肝炎和丙型肝炎

临床荟萃研究的数据表明,皮下注射1.6mgTα1(一周两次×6个月)单药治疗,36%的乙肝患者病毒DNA和乙肝e抗原实现了转阴,并且持续1年以上,高于安慰剂/未治疗组(19%)。

作者注意到,在新冠肺炎导致武汉封城期间,媒体报道了部分医生使用胸腺肽帮助新冠肺炎患者度过难关的案例[6]。在新冠肺炎爆发期间,也有部分支援武汉的护士小姐姐“出征”前通过打胸腺肽来提高免疫力

在增强免疫力抵御肺部病毒感染方面,虽然还缺乏大宗临床研究数据,但临床医务工作者们一定程度上还是认可这个药的功效的。

对癌症患者有没有效果?临床试验告诉你“实情”

针对T淋巴细胞的诱导、激活作用,使Tα1在抗肿瘤方面的治疗潜力也得到了重视。

美国进行的一项Ⅲ期临床研究验证了这个治疗效果。该研究是针对三期非小细胞肺癌进行的,患者在放疗方案结束后,连续使用Tα1(皮下注射0.9mg/m^2,一周两次)12个月。

研究发现,对于瘤体较小的患者,Tα1的效果是显著的,与安慰剂组比较(32周≈224天),总生存期提高至52周,相当于1年时间。可是,这些患者的普遍特征是“瘤体较小”,对瘤体较大的患者,这个药可就爱莫能助了。

Tα1与化疗之间也存在一定的协同作用。根据一项国内的中晚期非小细胞肺癌研究资料,使用化疗+Tα1组合方案的患者,其中位生存期明显高于单用化疗者(22.1个月 vs 12.0个月),1年生存率远高于单用化疗者(84.21% vs 50.00%)。

上述的临床研究结果一定程度上肯定了这个多肽的抗肿瘤效果,但是很明显,这些疗效都不足以使之替代主流抗癌药物。

目前FDA官网上可以查到的“胸腺法新”相关资料显示,FDA至今仅授予该药“孤儿药”身份,主要用于乙肝、DiGeoge先天免疫缺陷、晚期黑色素瘤和肝细胞癌。

另据一项2010年的循证医学研究,对超过 2,700 名患者、涉及26项临床试验的综合分析。作者认为,虽然胸腺提取物在降低肿瘤死亡或进展、提高抗肿瘤治疗反应率方面不如人意,可是人工合成的Tα1还是能够降低肿瘤死亡、进展趋势[7]。

那么,临床医生们实际应用该药的体验如何呢?小觅蜂咨询了厦门市中山医院的呼吸科医生陈波,得到的答复是这样的:

药物安全性:最值得注意的其实是过敏反应

作为一种人体免疫增强剂,笼统地说,它的作用原理就是激活免疫系统,因此特别需要注意的就是免疫变态反应,也就是“过敏”。

要弄清楚你是否会产生过敏反应,需要先搞清楚日达仙这一冻干制剂的基本成分——

成分 含量
胸腺肽 α1(有效成分) 1.6mg
甘露醇(赋型剂) 50mg
磷酸钠盐(用于将工作液pH调节至6.8) 其余质量

任何一种成分都有可能诱发过敏,如果你对这个药产生了过敏,不一定是对其中的有效药物成分过敏,也可能是对药物辅料的过敏反应。

所幸总体上看,日达仙的不良反应并不常见(<1%),而且很轻微,主要表现为注射部位的局部不适,以及罕见的红斑、短暂性肌肉萎缩、多关节痛,有时会伴有手部水肿和皮疹。

从原理上讲,为了减少过敏反应的发生,使用日达仙治疗时,应注意不能与其他免疫调节制剂混合使用。

值得注意的是,根据国家药品不良反应信息通报记录,从 2003 年到 2011 年 4 月 30 日,胸腺肽注射剂造成不良反应的事件报告 5,459 例,其中严重病例占到 24.29%[8]。

不算差的日达仙存在“滥用”隐忧

我们现在知道的情况是,“日达仙”的有效成分就是胸腺肽α1(Tα1),可是胸腺肽α1的作用机制尚未完全阐明。而且它的治疗效果并不足以替代主流抗病毒、抗肿瘤药物。

日达仙在1991年-2006年在美国获得多种孤儿用药适应症,其中1998年在美国加州获得罕见的先天免疫缺陷病(DiGeorge 综合症)用药资质。

所谓“孤儿药”,就是罕见病的预防、治疗、诊断药品。这类药物虽然市场需求小,但对每个罕见病患者却是“救命稻草”。

就好像我们之所以会在海边捡起搁浅的小鱼扔回大海,就是因为“这个小鱼在乎”。同理,开发“孤儿药”也体现了医学救死扶伤、大公无私的精神。

然而国内日达仙的应用却“事有蹊跷”,最主要的表现是,国内目前关于“日达仙”的批文,从2003到2014年有12个批文是关于这个药的。日达仙于2010年在国内批准为治疗药物(国药准字H20103201),作为进口药品一直享受单独定价的权利,价格远高于国内同类仿制药。

一个用于“罕见病”的“孤儿药”,却在国内20多年的临床应用当中,上升至10亿级别的销售规模,在抗肿瘤、抗病毒治疗中成了普及性用药,真成了临床“百试不爽”的“神仙药”。

销量高,价格不低,可这个药至今也没能成为抗肿瘤、抗病毒的主流用药。是不是由于国内医药、医疗和保险体制的不够完善,医疗机构中极有可能存在该药“带金销售”的情况呢?不得而知。

由于存在“滥用”的隐忧,以日达仙为代表的“胸腺肽”产品饱受媒体“诟病”。医疗行业规范制定者也开始注意到这个情况。

在较早的乙肝临床应用指南中,如我国2005版《慢性乙型肝炎防治指南》中,虽然认可了“胸腺肽”作为慢性乙型肝炎的治疗药物的“地位”,2019年发布的最新版里却看不到“胸腺肽”的身影了。

肿瘤适应症方面,《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》确实将胸腺肽α1列入肝癌免疫治疗的药物之一(免疫调节剂),一定程度上肯定了该药在肿瘤免疫调节方面的功效。然而不少省市或者医疗机构却特意将其纳入《辅助用药目录》之中。

这些现象,都说明人们意识到日达仙可能存在滥用的问题。

笔者极度怀疑,自己在小的时候用过这个药。小觅蜂小的时候体质比较弱,得过甲肝、水痘等常见小儿传染病,为了提高免疫力,大概10岁左右的时候,当时在医院工作的姑姑给小觅蜂开了一种“号称”能提高免疫力的进口“神药”,于是就在社区门诊注射了几支。

后来也没什么特别的感觉,只是感觉好像体质变好了一点,但你说多大程度上是这个药给予的,很难说得清,毕竟当时的我正在长身体中,自己的免疫系统也在一天天强大起来。

随着近年来医院、药品和医保等领域的大幅度改革,广大患者都期待着,有限用途的“神仙药”滥用问题能够逐步得到修正,让我们的医药资源更多地用在刀刃上。

参考来源:

1. 王慧敏, 陈玉蓉, 廖美琳,等. 胸腺肽α1在非小细胞肺癌治疗中的应用[J]. 中国癌症杂志, 2005, 015(003):244-247.

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