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肥胖也成了癌症治疗的双刃剑?

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无论在医疗上还是日常生活中,体重指数(BMI,body mass index)都是一个非常常用的指标,利用公式BMI=W(体重)/h(身高)2,可以非常简单而迅速的判定一个人是肥胖还是超重。

一直以来,超重和肥胖都几乎成为身体不健康的代名词,跟很多我们所熟知的代谢疾病息息相关,如心脏病、高血压、II型糖尿病,睡眠呼吸暂停等等。

而在肿瘤领域,超重或肥胖也是罹患某些癌症,如肝癌、胃癌、胰腺癌等癌症的高危因素。因此,很多人都在尽力的保持BMI在正常范围内来避免这些风险。

可唯物论者说,事物都有两面性

唯物论告诉我们,事物总有两面性。在肥胖和超重的问题上似乎也在践行着这一理论。最近几年在肿瘤领域有划时代意义的免疫检查点抑制剂ICIs(Immune checkpoint inhibitors)治疗似乎就更倾向于向肥胖或超重的人示好。

我们都知道,ICIs治疗跟传统的化疗或分子靶向治疗相比,有着适应症广泛,疗效确切持久且副作用低的优点,但制约它大范围应用的关键问题是仅有小部分人群能够从ICIs单药治疗中获益。

因此找到适合ICIs治疗人群的生物标记物一直是ICIs治疗领域的一大难点和热点。影响ICIs疗效的因素分肿瘤本身的特异性及患者的特异性。目前比较公认的肿瘤本身的特异性标记物包括肿瘤PD-L1表达,TMB(tumor mutation burden)等。

而对于患者特异性标志物的探索远不如对前者那样深入。目前仅发现患者自身免疫抗体的存在、激素的应用、粒细胞/淋巴细胞比例等等对ICIs治疗有一定预测效用。

而近期BMI作为患者自身特异性指标对ICIs治疗的预测作用逐渐受到关注,首先是2018年初发表在Lancet Oncol杂志上的一篇大型回顾性研究,针对大样本2046例黑色素瘤患者,首次探寻患者的BMI水平同ICIs治疗,靶向治疗和化疗后生存数据之间的关系。

发现对于黑色素瘤患者,应用靶向治疗和免疫治疗,同体重正常的人相比,BMI>25的超重/肥胖患者治疗后的OS远高于BMI<25的患者。

而用化疗的患者中并没有看到这一规律。同时还发现了性别差异,女性患者中并没有发现这种BMI对治疗后生存数据的影响。

随后2019年初来自日本的一项入组了42例患者的小型回顾性研究发现肌肉减少症同NSCLC患者ICIs的疗效呈负相关。没有肌肉减少症的患者同肌肉减少症患者相比给与ICIs治疗有更高的ORR和1年PFS率。

即使是在PS评分0-1的患者,有肌肉减少症和没有肌肉减少症的患者对ICIs治疗的反应也有显著差异。虽然只是针对NSCLC的小型回顾性研究,但还是对ICI治疗的患者筛选上有一定的提示作用——尽量避免选择肌肉减少症的患者以及有恶病质的患者。

几乎与此同时发表在J Immuno Ther Cancer的大型回顾性研究,将研究瘤种进一步扩大,以期找出BMI同免疫治疗疗效间的关系是否存在普遍性。

该研究共入组了976例包括黑色素瘤(18.7%)、肾癌(13.8%),NSCLC (65.1%)的实体瘤患者,其中145人ECOG-PS评分≥2,有26.6%的患者接受了ICIs一线治疗,结果显示超重/肥胖的患者同正常体重的患者相比ICIs治疗后PFS和OS更长。

但同黑色素瘤结果不同的是,该研究并没有发现性别之间的差异存在。

而2020年年初,刚刚发表在Lung Cancer.杂志上的一篇日本的大型回顾性研究,则首次针对NSCLC患者进行了大样本的BMI同ICIs治疗后生存关系的研究。该研究纳入了9个中心的513例经ICIs治疗的NSCLC患者。

以期找出BMI是否对ICIs治疗NSCLC的疗效有显著影响。该研究使用的是日本国内理想体重BMI分界值22kg/m2来定义超重/肥胖。研究共分两个队列:队列一入组ICIs一线治疗的PD-L1≥50%的NSCLC患者,共84人。

队列二:入组ICIs作为二线及以上治疗的患者,无论PD-L1表达。共429人。结果显示:在PD-L1≥50%的Cohort1NSCLC人群,没有发现ICIs后PFS,OS同基线BMI相关。而ICIs作为二线及以上治疗方案的cohort2患者中却发现基线BMI同ICIs的疗效显著相关。

并且在PD-L1≥50%的超重/肥胖人群OS也显著好于仅PD-L1≥50%的人群,从而进一步证实了BMI对ICIs疗效的预测作用。

而Cohort1没有观察到BMI同ICIs治疗后的生存相关,可能证实了BMI真的是个有效的ICIs疗效预测指标,因为这恰恰说明了并非所有的超重或者肥胖的患者经过ICIs治疗都会较体重正常的患者有更好的生存预期。但由于该组人数较少,也并不排除样本量较小影响最终统计结果的可能。

队列1 PD-L1≥50%一线免疫治疗NSCLC未见BMI对生存的影响

队列2 高BMI的NSCLC患者二线以上ICIs治疗生存数据好于低BMI患者

 

队列3 高BMI和PD-L1≥50%的NSCLC患者ICIs治疗OS较PD-L1≥50%者更持久

研究结果的局限性

1. 目前这些研究均属于回顾性研究,虽然有的入组患者几千例,但证据级别仍较前瞻性研究低,且我们需要在今后的前瞻性对照性临床试验中设立BMI亚组,来提供更高级别的证明。

2. 性别是否对研究结果形成影响目前尚无定论,一方面由于目前研究数量尚少,已有的研究不足以给出确切答案,另一方面我们需要更多的试验来进一步明确两个研究出现不一致的结果是因为体内激素水平对结果造成影响仅存在于某些跟激素相关的瘤种还是由于证据级别较低所致。

肥胖/超重者用ICIs疗效更好的基础研究依据

发表在2019年一月Nature Medicine上的加州大学Arta Monjazeb教授研究组的重磅研究对这一问题进行了阐述,得出的结论是不论在动物还是人类,肥胖都会影响T细胞免疫,患肿瘤的肥胖小鼠PD-1抗体治疗效果较体重正常小鼠更好,瘦素在这其中起到关键作用。

饮食致肥胖小鼠

1. 研究者首先发现同体重正常的小鼠相比,肥胖的小鼠T细胞的增殖能力以及它们受到刺激后分泌细胞因子如TNF-α和INF-γ的能力都明显降低,也就是我们所说的“T细胞耗竭”,而皮下注射黑色素瘤细胞系后可以看到肥胖鼠肿瘤体积增加明显多于体重正常的小鼠,证实肥胖确实可以促进肿瘤生长。

2. 随后在人类志愿者身上发现肥胖患者体内的PD1+T细胞数量明显多于非肥胖者。而且T细胞的增殖能力也明显低于非肥胖的人。

同时肥胖人群瘦素水平明显高于正常体重人群,同时CD8+T细胞中PD-1+占比同瘦素水平呈正相关,即瘦素水平越高,PD-1+T细胞占比越高。预示着应用PD-1抗体治疗效果更好。

a.非肥胖(BMI<30, n=12)和肥胖(BMI≥30, n=14)健康志愿者的瘦素水平

b.线性回归分析显示CD8+T细胞的瘦素水平和PD-1表达(n=21)

3. 而敲除小鼠瘦素受体后,可以挽救肥胖所引起的包括PD-1高表达等T细胞“耗竭”表现。进一步证实瘦素在其中起到的关键作用。

4. 研究者最后通过小鼠模型验证PD-1治疗在肥胖和非肥胖小鼠上疗效的差异,结果显示PD-1抑制剂对于普通小鼠近乎无效,但是对于肥胖小鼠有着非常明显的治疗效果。证实肥胖小鼠更适合免疫治疗。

6月龄肥胖及非肥胖黑色素瘤小鼠给予小鼠IgG对照及PD-1抗体治疗后肿瘤体积的变化对比

结 语

所以,划重点!!!并不是说我们从此不用保持身材,保持正常的BMI还是完全必要的,可以避免很多代谢性疾病的发生,但是对于肿瘤患者来说,多吃多睡多长肉或许才是硬道理,能够有更好的免疫系统功能来对抗肿瘤和治疗带来的伤害;而对于医生来说,尽量挑选那些超重/肥胖的患者,很可能用ICIs治疗效果会比那些体重低于正常的要好很多哦!

参考文献

1. Lung Cancer.2020 Jan;139:140-145.

2. Cortellini et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2019) 7:57.

3. Lancet Oncol 2018; 19: 310–22.

4. Nat Med. 2019 Jan;25(1):141-151.

5. Sci Rep. 2019 Feb 21;9(1):2447.

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