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2020 中国晚期乳腺癌诊疗指南:十四大更新要点及相关研究进展

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第三届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第六届乳腺癌个体化治疗大会近日于北京圆满落幕,会议期间,中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、中山大学肿瘤医院王树森教授分别解读了《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020)》更新要点、指南相关HR+晚期乳腺癌治疗进展和HER2+晚期乳腺癌的治疗进展。医脉通整理了指南更新要点及相关研究进展,详情如下:

徐兵河 教授

主任医师、博士/博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员

胡夕春 教授

主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

临床试验机构常务副主任

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

上海市化疗质控中心主任

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

王树森教授

中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家

内科乳腺病区主任

中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

01 同步国际,彰显中国智慧

2015年,中国抗癌协会多位专家共同编写了首部《中国晚期乳腺癌临床诊断和治疗专家共识》,2018年进行了第二次更新,2020年7月,2018年版《中国晚期乳腺癌临床诊断和治疗专家共识》正式发表于美国癌症学会《Cancer》杂志的中国乳腺特刊。在此基础上,2020年版正式升级为指南,《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020年)》由国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会共同编写,是中国专家和学者智慧的结晶

02 指南结构

指南主要包括十三方面内容:指南总则、肿瘤评估原则、晚期乳腺癌治疗的基本原则、不可手术局部晚期乳腺癌的治疗、HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗、HER2阳性晚期乳腺癌的治疗、三阴性乳腺癌的治疗、遗传性乳腺癌、化疗药物治疗和生物治疗、转移病灶管理、男性晚期乳腺癌的治疗、支持治疗和总结。

03 更新要点

一、推荐级别描述

二、晚期乳腺癌定义

晚期乳腺癌包括局部晚期和复发或转移性(Ⅳ期)乳腺癌。局部晚期乳腺癌通常包括可根治性手术的部分IIB(T3N0M0)、IIIA期原发性乳腺癌和难以根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的IIIB、IIIC期乳腺癌。本指南中的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手术、尚未扩散至远处的局部晚期乳腺癌(IIIB、C期)。

三、晚期乳腺癌治疗的基本原则

治疗选择应考虑HR和HER2状态、既往治疗、无病间期、肿瘤负荷、年龄、一般状态、月经状况、合并症等因素。新增:在相关靶向药物临床可及的情况下建议明确PI3K、PDL1和BRCA状态以指导治疗

四、HER2阳性不可手术局部晚期乳腺癌的治疗

有条件医院推荐多学科综合治疗(全身治疗、手术、放疗),其中,全身治疗应为初始治疗,新增内容:对于局部晚期可转化为根治性手术的患者,应积极采用新辅助治疗策略;经评估即使新辅助治疗后仍不能达到根治性治疗的患者,参考转移性乳腺癌全身治疗策略

积极新辅助策略推荐:

(1)HER2+局部晚期乳腺癌的新辅助治疗,推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗,具体化疗方案可考虑多西他赛、多西他赛+卡铂(TCbHP)、蒽环+紫杉类。在初始全身治疗后,达到根治性手术切除的患者,可继续使用曲妥珠单抗为基础的辅助抗HER2治疗至1年,未达到病理完全缓解的患者,可考虑换用T-DM1辅助治疗至1年。

(2)Luminal型局部晚期乳腺癌:新辅助治疗优选含蒽环和/或紫杉类药物的方案。

(3)三阴性局部晚期乳腺癌新辅助治疗优选蒽环类、紫杉类为基础的方案。在特殊情况下,部分患者可联合铂类、贝伐珠单抗或帕博利珠单抗等其他药物。

五、HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗

一线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案(IA);若无法耐受或使用CDK4/6抑制剂,可选择单药芳香化酶抑制剂(IB),既往未接受内分泌治疗的患者可选择氟维司群(IB)或氟维司群+阿那曲唑

一线内分泌治疗后进展,基于最新研究进展和药物在中国的可及性,既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者可选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂+氟维司群或芳香化酶抑制剂(IA);既往未接受过氟维司群治疗,也可选择氟维司群(IB)。

六、补充了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗进展的描述

考虑到一些新药将来要在中国上市,补充了相关研究进展描述。

一线治疗相关研究进展

III期PALOMA-2研究,旨在评估哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑用于雌激素受体(ER)+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性,主要终点为无进展生存期(PFS),研究共纳入666例患者,中位随访38个月时,联合治疗明显改善中位PFS,两组中位PFS分别为27.6个月和14.5个月(P<0.001,HR=0.563),联合治疗使患者疾病进展风险降低44%。所有亚组分析显示,联合治疗均能带来获益。

III期MONALEESA-2研究,旨在评估Ribociclib+来曲唑对比安慰剂+来曲唑用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性,主要终点为PFS,研究共纳入668例患者,第二次更新结果显示,联合组和安慰剂组治疗明显改善中位PFS,分别为25.3个月未达到和14.7个月,中位总生存期(OS)为未达到和33个月。

III期MONALEESA-7研究,旨在评估Ribociclib+非甾体芳香化酶抑制剂(AI)或TAM+OFS对比安慰剂+非甾体AI或TAM+OFS用于HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性,主要终点为PFS,研究纳入672例患者,中位随访19.2个月时,两组的中位PFS分别为23.8个月和13.0个月(P<0.0001,HR=0.55),2019年ASCO大会上的结果显示,两组的中位OS分别为未达到和40.9个月(P=0.00973)。

III期MONALEESA-3研究,旨在评估Ribociclib+氟维司群对用于比安慰剂+氟维司群HR+/HER2-绝经后或男性晚期乳腺癌(未接受或接受一线治疗)的疗效和安全性,主要终点为PFS,研究纳入726例患者,中位随访20.4个月时,两组的中位PFS分别为20.5个月和12.8个月(P<0.0001),中位随访39.4个月时,两组的中位OS分别为未达到和40个月(P=0.00455)。

III期MONARCH-3研究,旨在评估非甾体类芳香酶抑制剂±abemaciclib用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性,共入组493例患者,中位随访26.7个月时,两组的中位PFS分别为28.1个月和14.7个月(P=0.000002,HR=0.54)。

一项真实世界研究共纳入1430例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,接受哌柏西利+来曲唑或来曲唑一线单药治疗,随访至少3个月,结果显示,联合组可显著改善患者的PFS(P<0.0001)和OS(P<0.0001)。

二线治疗相关研究进展

III期PALOMA-3研究,旨在评估哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性,研究纳入521例绝经前/围绝经期/绝经后患者,结果显示,2018年ESMO大会上公布的结果显示,两组的中位PFS分别为11.2个月和4.6个月(P<0.0001)。中位随访44.8个月时,两组的中位OS分别为34.9个月和28个月(P=0.09,HR=0.81)。

III期MONARCH-2研究,旨在评估氟维司群+Abemaciclib对比氟维司群+安慰剂用于内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性,研究共纳入669例绝经前/围绝经期/绝经后患者,中位随访19.5个月时,两组中位PFS分别为16.4个月和9.3个月(P<0.0001),中位随访47.7个月时,两组的中位OS分别为46.7个月和37.3个月(P<0.0001)。

一项回顾性研究显示,西罗莫司与依维莫司治疗的PFS相近,可作为依维莫司的替代选择。

III期ACE研究,旨在评估HDAC抑制剂西达本胺+依西美坦对比安慰剂+依西美坦用于内分泌治疗进展的HR+/ HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的疗效和安全性,研究纳入365例患者,中位随访13.9个月时,中位PFS分别为9.2个月和3.8个月(P= 0.024,HR=0.71)。

III期研究SOLAR-1,旨在评估PI3K抑制剂Alpelisib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群,用于AI治疗期间或治疗后复发或进展的绝经后PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性,研究纳入341例患者,结果显示,联合治疗可显著延长患者的PFS,分别为11.0个月和5.7个月(P=0.00065,HR=0.65)。基于此,首款乳腺癌PI3K抑制剂获FDA批准上市。

七、HER2+晚期乳腺癌的治疗(1)

一线抗HER2治疗方案首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物(IA),也可联合其他化疗(IIA),包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。

辅助治疗未使用过曲妥珠单抗或曲妥珠单抗治疗结束后超过1年复发转移的HER2+晚期乳腺癌,或曲妥珠单抗新辅助治疗有效,优选帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类(IB),帕妥珠单抗不可及时,可考虑曲妥珠单抗+化疗(IB)。

八、HER2+晚期乳腺癌的治疗(2)

持续抑制HER2通路可给患者带来生存获益,抗HER2治疗失败后,应继续抗HER2治疗。

吡咯替尼+卡培他滨(IA);T-DM1(IA);其他二线治疗方案:专家意见认为可继续曲妥珠单抗联合另一种化疗药物,拉帕替尼+卡培他滨(IB)/曲妥珠单抗+拉帕替尼(IB)是可选方案;鼓励患者在抗HER2治疗失败后参加后线治疗的临床试验。

九、补充HER2+晚期乳腺癌的治疗进展描述

一线治疗相关研究进展

III期CLEOPATRA研究,旨在评估曲妥珠单抗+化疗±帕妥珠单抗一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性,主要终点为PFS,共纳入808例患者,今年研究最终结果发表在《柳叶刀肿瘤学》,8年随访结果显示,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗和曲妥珠单抗+化疗的中位OS分别为57.1个月和40.8个月,两组的中位PFS分别为18.7个月和12.4个月(HR=0.69)。

III期PUFFIN桥接了CLEOPATRA研究,旨在评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性。今年研究结果发表在《Breast Cancer Research and Treatment》杂志,研究共纳入243例患者,结果显示,中位PFS分别为14.5个月和12.4个月(HR=0.69)。

二线及后线相关研究进展

II期PHENIX研究,旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨治疗既往接受或未接受过曲妥珠单抗的HER2+晚期乳腺癌的疗效。2019年发表于《JCO》杂志,结果显示,两组的客观缓解率(ORR)分别为78.5%和57.1%,研究者评估的中位PFS分别为18.1个月和7.0个月(HR=0.36,P<0.001)。

III期PHOEBE研究,旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于晚期乳腺癌二线及以上治疗的疗效和安全性,研究纳入266例患者,今年ASCO上公布的结果显示,两组的中位PFS分别为12.5个月和6.8个月(HR=0.39,P<0.0001)。

III期NALA研究,旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受≥2线抗HER2治疗晚期乳腺癌的疗效。研究纳入621例患者,2019年ASCO大会上公布结果,近日研究结果发表于《JCO》杂志,结果显示,两组的中位PFS为8.8个月和6.6个月(P= 0.0059),两组OS无显著差异。

II期HER2CLIMB研究,旨在评估图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨对比安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究纳入612例患者,今年2月发表在《NEJM》杂志上的最新数据显示,两组的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月(HR=0.54,P<0.001),两组的中位OS分别为21.9个月和17.4个月(HR=0.66,P=0.005)。今年ASCO大会上公布的数据显示,图卡替尼联合治疗可明显改善脑转移亚组患者的PFS和OS。

II期DESTINY-Breast01研究,旨在评估DS-8201用于经多线治疗的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2019年SABCS大会上首次公布结果并同步发表《NEJM》杂志,DS-8201的ORR达到60.9%,疾病控制率为97.3%,临床获益率为76.1%。今年ASCO大会公布亚组数据,结果显示,各亚组ORR和中位PFS与既往总人群结果相似。

MonarcHER研究是一项3臂II期研究,旨在评估Abemaciclib+氟维司群+曲妥珠单抗用于既往接受≥2线治疗的HR+/HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性,研究结果今年发布在《柳叶刀肿瘤学》杂志,研究纳入237例患者,分别接受Abemaciclib+氟维司群+曲妥珠单抗(A组)或Abemaciclib+曲妥珠单抗(B组)或曲妥珠单抗+化疗(C组),结果显示,A组对比C组的中位PFS显著延长,分别为8.3个月和5.7个月(HR=0.673,P=0.05),B/C组中位PFS无差异,对于既往接受多线抗HER2治疗的HR+/HER2+患者,内分泌治疗+抗HER2治疗或许是更好的选择。

II期KATE-2研究,旨在评估T-DM1+阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂用于HER2+局部晚期或转移性乳腺癌二线治疗的疗效。研究纳入202例患者,既往结果显示,ITT人群中两组的中位PFS分别为8.2个月和6.8个月(P=0.3332),PD-L1+人群的中位PFS分别为8.6个月和4.1个月。2019年ESMO大会上第二次OS分析显示,PD-L1+亚组中,两治疗组的1年OS率分别为94.3%和87.9%(HR=0.55),PD-L1阴性亚组中,两治疗组的OS率无明显差异。

十、晚期三阴性乳腺癌的治疗

对于考虑联合方案治疗的三阴性晚期乳腺癌患者,一线治疗推荐含铂两药联合方案(IA);

对于常规治疗失败的雄激素受体(AR)阳性的三阴性晚期乳腺癌患者,恩杂鲁胺有一定的疗效。

增加了免疫检查点抑制剂+化疗和抗体偶联药物sacituzumab govitacan-hziy的进展描述。

十一、遗传性乳腺癌的治疗

PARP抑制剂奥拉帕利是BRCA胚系突变三阴性乳腺癌或Luminal型(不适合进一步内分泌治疗)晚期乳腺癌患者的合理选择之一(IB)。

指南增加了PARP抑制剂包括奥拉帕利、Talazoparib、Velipanib等的相关研究进展描述。

十二、化疗药物治疗

明确了化疗在晚期乳腺癌治疗地位和治疗原则,列举了常用化疗方案供临床参考;同时增加相关化疗药物的研究进展。

十三、转移病灶管理

增加了相关研究进展数据,供临床上选择方案时作为参考。

骨转移增加:重要研究中骨转移亚组数据,脑转移增加:重要研究中脑转移亚组数据(HER2CLIMB研究),肝脏转移增加:重要研究中肝转移亚组数据

十四、男性晚期乳腺癌治疗

增加“靶向治疗及进展”, 基于真实世界的研究数据,哌柏西利+芳香化酶抑制剂或氟维司群已获FDA批准用于HR+/HER2-晚期或转移性男性乳腺癌的治疗,该疗法是目前HR+/HER2-男性晚期乳腺癌患者的重要治疗选择(IA)。

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