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「肺常精准・靶向篇」EGFR-TKI耐药后出现MET扩增,应如何处理?

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肺癌的医治已经快速发展趋势,已从传统式的放疗化疗向驱动器突然变化的靶向疗法发展趋势。外皮细胞生长因子蛋白激酶(EGFR)的靶向药物治疗巨大改进了病人的愈后。

亚洲地区大概50%的非小细胞肺癌(NSCLC)病人和欧美国家11%-16%的病人存有EGFR驱动器突然变化。奥希替尼做为第三代EGFR-TKI的意味着,已在临床医学上广泛运用,但与第一代或第二代EGFR-TKI同样,其也会难以避免地出現抗药性。

MET增加是奥希替尼医治进度后抗药性的普遍体制之一

有关MET 增加,Planchard等初次做了有关报导,在1例运用奥希替尼10个月后肺部病灶进度的病人中发觉了MET增加(cMET/CEP7:5.32),L858R突然变化存有但T790M 消退。Ortiz-Cuaran等在1例rociletinib原发性抗药性的医治前机构标本采集和奥希替尼医治后抗药性机构标本采集中都发觉了高质量的MET 增加。1

今年,《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)发布了一篇相关奥希替尼抗药性体制的具体描述,归纳了奥希替尼医治后普遍的抗药性体制及潜在性的医治挑选。在其中,继发性MET增加为普遍抗药性体制之一。科学研究显示信息,MET增加抗药性在奥希替尼医治进度后的病人中占7%-24%。2

出現继发性MET增加的病人该出路在哪里?

对于这一抗药性体制,协同运用奥希替尼和MET缓聚剂也许是一个挑选。TATTON科学研究显示信息,奥希替尼协同MET缓聚剂针对EGFR-TKI医治进度的病人,其客观缓解率(ORR)为30%,负相关不断减轻時间为7.9个月。除此之外,SAVANNAH及其EMD Serono等多种奥希替尼协同MET缓聚剂的科学研究也在进行中。2

(一)克唑替尼

PIPER-VALLILLO A J等2科学研究觉得,针对奥希替尼医治后出現继发性MET增加及MET 14外显子弹跳突然变化病人,若没法参加MET / EGFR-TKI有关临床研究,可考虑到应用克唑替尼协同奥希替尼开展医治。

2017年,Ou SI等3报导了1例运用奥希替尼9个月后抗药性的病人,比照服药前和进度后的穿刺活检检验結果,抗药性后出現高质量的 MET 增加。给与病人MET缓聚剂克唑替尼单药内服,2周后呼吸不畅病症减轻,一个月后功效点评为病症平稳(SD)。

除此之外,今年《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology)上还发布了一项克唑替尼医治c-MET增加(≥6个拷贝数)、c-MET突然变化、ROS-1重新排列NSCLC病人的功效和安全系数的科学研究(AcSé科学研究),数据显示4,针对c-MET增加(≥6个拷贝数)组病人,尽管2周期克唑替尼医治后的ORR较低,可是更长周期的克唑替尼医治可以明显增加ORR。

至数据信息截至时,4周期时间克唑替尼医治后的最好整体减轻(BOR)为32%,病症控制率(DCR)为52%。一样的,针对c-MET突然变化组病人,根据增加克唑替尼医治周期时间,c-MET突然变化NSCLC的ORR也获得了提升。4周期时间克唑替尼医治后的BOR可做到36%,DCR为39%。

除开克唑替尼之外,Tepotinib、Capmatinib、韦斯特替尼(Savolitinib)等还可以做为MET增加的医治挑选。

(二)Tepotinib

今年《柳叶刀·呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)线上发布了 “Tepotinib协同吉非替尼用以经EGFR-TKI医治后出現继发性抗药性并主要表现为MET过表达或MET增加的EGFR突然变化呈阳性NSCLC(INSIGHT)”的科学研究結果。

数据信息显示信息5,18例病人接受1b期科学研究(300mg Tepotinib组n&#x三d;6;500mg Tepotinib组n&#x三d;12),55例病人接受2期科学研究(Tepotinib协同吉非替尼组n&#x三d;31;放化疗组n&#x三d;24)。

在1b环节未观查到使用量约束性毒副作用,应用Tepotinib 500mg做为2期使用量。2期环节,Tepotinib 协同吉非替尼组的负相关PFS为4.9个月,放化疗某组4.4个月(风险比[HR]0.67)。Tepotinib协同吉非替尼组的负相关OS为17.3个月,放化疗某组18.7个月(HR:0.69)。

在高(IHC3 )MET过表达(n&#x三d;34;负相关PFS:8.3个月 vs 4.4个月;HR:0.35,负相关OS:37.3个月vs 17.9个月;HR:0.33)或MET增加(n&#x三d;19;负相关PFS:16.6个月vs 4.2个月;HR:0.13,负相关OS:37.3个月vs 13.一个月;HR:0.08)的病人中,Tepotinib协同吉非替尼医治组的PFS和OS明显好于放化疗。

总的来说,与放化疗对比,Tepotinib协同吉非替尼对EGFR突然变化且MET增加的NSCLC病人具备不错的治疗效果

(三)Capmatinib

吴一龙专家教授精英团队在2018的JCO上发布了一项对于c-Met旁通激话抗药性体制的国际性科学研究6。该科学研究列入EGFR-TKI医治后进度的EGFR突然变化、MET失衡(增加/过表达)的NSCLC病人,致力于点评Capmatinib协同吉非替尼医治的安全系数和功效。

数据信息显示信息:在Ⅰb期和Ⅱ期科学研究中各自有61例和100例病人接受医治。观查到基本的临床医学特异性,Ⅰb期/Ⅱ期ORR为27%。高MET增加病人的特异性提升,MET遗传基因拷贝数≥6的病人Ⅱ期科学研究的ORR为47%。

Ⅰb期和Ⅱ期最普遍的药品有关不良反应是恶心想吐(28%)、颈静脉浮肿(22%)、食欲不佳(21%)和疹子(20%),最普遍的3-四级药品有关不良反应是胃蛋白酶和脂肪酶水准提升(均为6%)。Capmatinib和吉非替尼中间无显著的药品相互影响。

因而,针对EGFR突然变化,MET因素失衡的NSCLC病人选用EGFR-TKI医治不成功后,Capmatinib协同吉非替尼也是一种有市场前景的治疗方法

(四)别的

依据多臂TATTON实验两个增加序列的中后期結果,MET1/2 缓聚剂Savolitinib合用奥希替尼组成治疗法也可以给奥希替尼抗药性病人产生获利

可是Ⅰ型 MET缓聚剂Savolitinib合用奥希替尼组成一样会造成抗药性,在临床医学1例病例书写中,检验到新的MET蛋白激酶结构域突然变化D1228V,而合用Ⅱ型MET缓聚剂Cabozantinib可以克服Ⅰ型抗药性。7

除开所述治疗方案之外,还能够协同部分医治,随后再次应用TKI;针对抗药性体制未知或产生病理学种类转换的病人,能够原发型放化疗;针对无规范医治可选择的病人,报名参加临床研究也是可选择的一种治疗方案。

—总结与未来展望—

EGFR-TKI抗药性的异方差性依然是医治NSCLC的挑戰。相互用药对策是肺癌靶向药物治疗的未来发展趋势。希望将来在减少副反应的另外,也可以降低和减缓抗药性难题的产生,并依据不一样的抗药性体制来制订适度的特色化医治对策。

因而,进一步探寻EGFR-TKI 抗药性分子结构体制及其抗药性医治对策的临床实验仍是尤为重要的。

论文参考文献:

1. 母予馨,等.癌症进展。2018;16(9):1084-1090.

2. 姜俊,等.国际性吸气杂志期刊.2020;40(1):63-69.

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