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一文盘点 | BRAF V600E突变型结直肠癌最新研究进展

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约8%~12%的结直肠癌(CRC)病人为BRAF V600突变型,BRAF V600突变型CRC一般与特殊的病人特点相关,包含右边继发性肿瘤、腹膜后和非地区性远方癌转移及其预后不良。

大概30%的BRAF V600突变型CRC病人存有错配修复缺点/高宽比微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)分子结构燃气表。与微卫星平稳(MSS)燃气表对比,MSI-H燃气表中BRAF突然变化对愈后的危害好像不那麼显著。

因为传统式化疗方案的存活获利比较有限,BRAF V600突变型CRC的医治依然遭遇着挑戰。

近些年,二种新式的治疗方案为BRAF V600突变型CRC病人的医治方式产生了明显的改进。第一种是包含BRAF 缓聚剂、MEK缓聚剂和EGFR缓聚剂的三联疗法,第二种是针对dMMR/MSI-H CRC病人有准确功效的免疫疗法计划方案。

文中回望了在BRAF突变型CRC病人中开展的Ⅰ/Ⅱ期科学研究和Ⅲ期BEACON科学研究。

BRAF突然变化的功效

BRAF是人们关键的原癌基因之一,其突然变化关键产生在蛋白激酶激话域内,造成中下游 MEK/ERK 信号通路不断激话。BRAF遗传基因是RAF大家族的组员之一,RAF大家族还包含CRAF和 ARAF遗传基因。

RAF蛋白激酶一般在RAS传出激话数据信号后推动MAPK信号通路的激话。相反,RAF蛋白激酶根据磷酸化MEK 1和MEK 2 (MEK蛋白激酶)来激话,最后保持ERK1和ERK2 (ERK蛋白激酶)的激话,进而造成在体细胞生存和繁衍中起主导作用的各种各样体细胞底物的磷酸化。

与BRAF野生型(WT)对比,BRAF突变型mCRC的致死率提升了近70%。二零一一年,FDA准许了BRAF缓聚剂维莫非尼(PLX4032)用以医治BRAF V600突然变化呈阳性的转移癌黑色素瘤;

虽然BRAF缓聚剂在BRAF V600E突然变化呈阳性的黑色素瘤中显示信息出优良的临床医学功效(减轻率贴近70%),但BRAF缓聚剂在BRAF V600E突变型CRC中的功效比较有限。

BRAF V600突变型CRC的临床前研究结果显示,因为BRAF抑止可造成EGFR的迅速意见反馈激话,提醒仅应用BRAF缓聚剂不能抑止信号通路。

除此之外,学者发觉维莫非尼在CRC细胞系中仅出現了短暂性的P-ERK抑止, 二十四小时内P-ERK水准修复达到50%,它是CRC细胞系MAPK通道再次激话的缘故之一。研究表明, 添加MEK缓聚剂能够阻隔BRAF抑止后P-ERK的反跳。

Ⅰ/Ⅱ期实验

一项Ⅰ期实验探寻了维莫非尼单药在21例BRAF突变型mCRC病人中的功效,結果并不比较满意,只有1名病人做到一部分减轻(PR),7名病人病症平稳(SD)。

Ⅱ期竹篮实验的結果相近,37例CRC病人接受了维莫非尼(n&#x三d;10)或维莫非尼协同西妥昔单抗(n&#x三d;27)的医治。维莫非尼医治组的病症控制率(DCR)为50%,维莫非尼协同西妥昔单抗某组73%。

在一项达拉非尼协同曲美家具替尼的Ⅰ/Ⅱ期实验中,征募了43例BRAF突变型mCRC病人。数据显示,BRAF和MEK缓聚剂协同应用具备较高的ORR(12%)和DCR(68%)。负相关PFS为3.5个月,1名病人得到了长期性放任不管(CR)。

一项探寻维莫非尼协同帕尼单抗医治15例BRAF V600E突变型CRC病人的科学研究显示信息,在此前的规范医治不成功后,维莫非尼协同帕尼单抗医治的PR为13%,负相关PFS和OS各自为3.2个月和7.6个月。

一项Ⅰb期实验评定了PI3K缓聚剂alpelisib协同encorafenib和西妥昔单抗医治BRAF突变型mCRC病人(n&#x三d;54)的功效,26例病人接受encorafenib协同西妥昔单抗医治,28例接受alpelisib、encorafenib协同西妥昔单抗医治。

Encorafenib协同西妥昔单抗组ORR为19%,alpelisib、encorafenib协同西妥昔单抗组ORR为18%,负相关PFS各自为3.7和4.2个月。

在接下去的Ⅱ期科学研究中,共102例病人被任意(1:1)分派接受encorafenib协同西妥昔单抗或alpelisib、encorafenib协同西妥昔单抗。

三联疗法的负相关PFS为5.4个月,双连治疗法为4.2个月(HR 0.69;P&#x三d;0.064)。三联疗法的负相关OS为15.2个月,双连治疗法组未做到,ORR各自为27%和22%。

Ⅱ期SWOG S1406科学研究显示信息,在伊立替康协同西妥昔单抗计划方案中,添加维莫非尼能够改进BRAF突然变化而且RAS野生型mCRC病人的PFS(4.4个月 vs 2.2个月,HR 0.42;P< 0.001)、ORR (16% vs 4%;P&#x三d;0.08)和DCR(67% vs 22%)。

在一项Ⅰ/Ⅱ期实验中,142例BRAF V600E突变型mCRC病人任意接受下列药品组成之一:达拉非尼协同帕尼单抗、达拉非尼 曲美家具替尼 帕尼单抗(三联疗法)或曲美家具替尼协同帕尼单抗。

数据显示,接受达拉非尼协同帕尼单抗医治的病人中,DCR和ORR各自为90%和10%,负相关PFS为3.5个月,负相关OS为13.2个月。

在接受三联疗法的病人中,DCR和ORR各自为86%和21%,负相关PFS为4.2个月,负相关OS为9.一个月。

在接受曲美家具替尼协同帕尼单抗医治的病人中,DCR为55%,未汇报PR或CR,负相关 PFS为2.6个月,负相关OS为8.2个月。

Ⅲ期实验

BEACON CRC是唯一一项科学研究以往接受过一线或二线化疗方案不成功后的BRAF V600E突变型mCRC病人的任意、多管理中心的Ⅲ期实验,共665名病人被任意分派(1:1:1)接受三联疗法(encorafenib、binimetinib协同西妥昔单抗)、双连治疗法(encorafenib协同西妥昔单抗)、西妥昔单抗协同伊立替康或FOLFIRI(对照实验)。

结果显示,三联疗法(9.0月,HR 0.52;P<0.001)或双连治疗法(8.4个月,HR 0.60;P<0.001)的负相关OS较对照实验(5.4个月)更长,ORR各自为26%、20%和2%。一样,三联疗法(4.3个月,HR 0.38;P<0.001)或双连治疗法(4.2个月,HR 0.40;P<0.001)的PFS较对照实验(1.5个月)更长。

从总体上,三联疗法组里58%、双连治疗法组里50%、对照实验中61%的病人观查来到3~四级不良反应。在三联疗法组里汇报了MEK酪氨酸激酶缓聚剂(TKI)类毒副作用,但发病率较低。

此项科学研究结果显示,另外抑止BRAF、MEK和EGFR的靶向药物治疗计划方案产生了较大 的获利。BEACON CRC实验OS的升级数据信息说明,三联和双连治疗法均可将病人的OS增加至 9.3个月,对照实验仅有 5.9 月。

除此之外,与接受规范化疗方案的病人对比,无化疗方案的病人保持了更长期的生活品质。

已经开展的实验

现阶段,几类对于BRAF V600E突变型CRC的临床研究已经进行中:

  • Ⅱ期实验ANCHOR-CRC(NCT03693170)评定了encorafenib、binimetinib协同西妥昔单抗在BRAF V600E突变型mCRC病人一线医治中的功效。

  • Ⅰb期实验(NCT02906059)评定了伊立替康协同WEE 1缓聚剂(AZD1775)二线医治RAS或BRAF突变型mCRC病人的功效。

  • Ⅰb /Ⅱ期实验(NCT01543698)探寻了encorafenib、binimetinib协同ribociclib医治BRAF V600E突然变化呈阳性的多种类型的末期癌病(包含CRC)病人的功效。

  • Ⅰ期实验(NCT01351103)探寻了在规范医治不成功后,应用PORCN缓聚剂(LGK974)协同PD-1抗原PDR001医治BRAF突然变化呈阳性的末期癌病(包含CRC)病人的功效。

发展趋势机遇和市场前景

在CRC病人中,BRAF V600E突然变化与dMMR/MSI-H燃气表中间存有关系。数项科学研究探寻了免疫疗法dMMR/MSI-H 燃气表CRC病人的功效,在其中一些科学研究也包括了BRAF V600E突变型病人。

从总体上,这种科学研究显示信息,即便在历经几线规范医治后出現病症进度的病人中,免疫疗法的ORR也在33%至52%中间。

自打Ⅲ期实验BEACON CRC結果发布至今,无化疗方案被觉得是BRAF突变型末期CRC在一/二线放化疗后病症进度的合理医治对策。可是,现阶段尚不清楚无化疗方案是不是在一线医治中也有优点,FOLFIRINOX协同贝伐珠单抗在合适的病人中仍是一线规范治疗方案。

论文参考文献:Giandomenico Roviello, et al. Transl Oncol. 2020 Sep;13(9):100795.

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