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胰胆管肿瘤靶向治疗和免疫治疗进展

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来源:肿瘤瞭望-消化时讯

目前,晚期胰腺导管腺癌(PDAC)和胆道癌(BTCs)的预后较差,虽然化疗仍然是PDAC和BTCs的标准治疗,但疗效中等,因此,我们一直在探索新的治疗选择。

幸运的是,基因组分析和对疾病生物学的深入了解为我们研究PDAC和BTCs的新疗法打开了大门。

在ASCO20虚拟教育项目中,教育课程“超越化疗治疗胰胆管肿瘤:靶向和免疫治疗策略”,聚焦这些探索的新途径,以及如何根据患者疾病的分子特征量身定制可以改善预后的治疗策略。

BTCs的靶向治疗

BTCs是一种恶性肿瘤,一直作为一种单独的实体瘤被区别对待。一线和二线环境中,细胞毒性化疗的试验显示改善了转移性BTCs的中位总生存(OS),但中位OS仅提高了1~3个月[1,2]。

与其他恶性肿瘤一样,一种个性化治疗方法可能是改善BTCs患者预后的关键。过去几年的研究表明,不同的BTC恶性肿瘤的分子遗传学存在显著差异,其不同亚型存在不同的驱动突变。

会议主席、亚利桑那大学癌症中心的Rachna T. Shroff博士指出,一种治疗方法并非适用于所有人。随着我们对这种分子遗传学复杂且截然不同的BTCs的认识,我们正在设计出更好的针对特定基因组改变的靶向治疗临床试验。

我们在胆管癌方面的进展令人鼓舞。研究发现,IDH1/2突变和FGFR1-3基因融合分别存在于36%和45%的肿瘤,靶向这些突变的努力证明是卓有成效的。

例如,关键的ClarIDHy试验表明,与安慰剂相比,口服IDH1抑制剂ivosidenib可显著改善IDH1突变型胆管癌患者的中位无进展生存期(2.7个月 vs. 1.4个月;HR=0.37,95%CI:0.25~0.54;P<0.001),从而达到了主要终点[3]。一项包含患者交叉的数据分析也表明ivosidenib显著改善OS。

目前ClarIDHy试验的最终OS数据仍有待揭晓,并将作为口服制剂的批准依据。

包括infigratinib、futibatinib、pemigatinib、derazantinib和debio 1347在内,多种FGFR抑制剂在伴有FGFR2融合或其他重排的肝内胆管癌中显示出前景。

最近一项单臂、Ⅱ期FOENIX-CCA2研究表明,曾接受吉西他滨联合铂类药物治疗的患者口服应用futibatinib治疗的客观缓解率(ORR)为37.3%,疾病控制率为82.1%,PFS中位持续时间为7.2个月[4]。

此外,真正令人兴奋的是,在我们真正开始理解GFR2融合之时,2020年4月,全球首个胆管癌靶向药Pemigatinib就正式获FDA批准,用于既往已接受过治疗但无法手术切除的局部晚期或转移性胆管癌。

Shroff博士认为,这一领域要在胆管癌研究进展的基础上进一步发展,就需要超越转移性难治性胆管癌,探索转移性胆管癌前线和围手术期的靶向治疗。

遵循这一思路,目前正在进行Ⅲ期PROOF试验 (NCT03773302) ,目的在于在FGFR2基因融合的胆管癌患者中比较infigratinib单药治疗与顺铂联合吉西他滨治疗的效果,以确定新诊断转移性疾病患者是否可以避免化疗。

此外,未来的研究还需了解治疗耐药性的机制及动力学。基于新证据,循环肿瘤DNA可能提供一种追踪靶向治疗反应以及变异克隆的方法。

PDAC的靶向治疗

通过基因组分析识别靶标突变,包括BRCA1/2的胚系突变,以及NTRK、BRAF、HER2、NRG1、ALK、RET、CDKN2A和DNA损伤修复基因的体细胞改变。研究人员在PDAC方面取得了很大进展。

一些试验已经评估了使用基因组数据来驱动PDAC治疗决策的可行性,结果表明,针对可操作的突变使用分子匹配疗法可以显著延长OS。

最近一项来自“了解你的肿瘤注册试验(Know Your Tumor registry trial)”的真实数据回顾性分析显示,有可操作分子突变的患者,接受匹配治疗与不接受匹配治疗的中位生存时间分别为2.6年和1.5年(HR=0.42,95%CI:0.26~0.68;P=0.0004)[5]。

以色列示巴医学中心的Talia Golan博士评论道,尽管有这些令人鼓舞的发现,但胰腺癌的靶向性突变仅限于一小部分患者,这使得PDAC的药物开发具有挑战性。在选定的有限亚群中进行随机III期临床试验的费用很高。

即使在全球招募患者,这也是一个非常具有挑战性的方法。随机、双盲、安慰剂对照的POLO III期试验表明了要在较罕见的患者亚群中验证靶向治疗的有效性,需要付出多大努力。

尽管POLO试验最终导致FDA批准奥拉帕尼(olaparib)用于具有胚系 BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者一线以铂类为基础的化疗后的维持治疗,但是,该试验中,在12个国家的119个中心筛选3315例患者,只有154例患者最终入选了研究——入组率仅4.6%[6]。

Golan博士讨论了两种策略,有助于克服在药物开发过程中低频率突变所带来的挑战。一种方法是基于基因组改变而非肿瘤类型来获得药物批准的肿瘤类型无关法,该策略已经扩展了PDAC的治疗手段——通过批准应用帕博利珠单抗治疗DNA错配修复缺陷肿瘤和原肌球蛋白受体激酶抑制剂(如larotrectinib、entrectinib)治疗NTRK融合的疾病;

另一种方法是涉及以PDAC为中心的合作试验,这些试验采用更智能的设计。为加快使用新型药物的靶向治疗,我们还必须考虑使用新型试验设计——篮子试验和伞式试验——而且最重要的是,还要考虑各个中心及国家之间的合作,以促进这个极具挑战性但非常重要的过程。

BTCs和PDAC的免疫治疗

最初胰胆管癌免疫疗法的探索结果令人失望。南加州大学诺里斯综合癌症中心的Anthony B. El-Khoueiry博士指出,PD-1抗体单药治疗似乎具有适当活性,但应答率低,且结果具有异质性,甚至双免疫疗法的疗效似乎也并不比化疗好[2,7]。

DAC和BTCs以“复杂的免疫微环境、密集的纤维化基质和多种免疫逃避机制的上调”为特征。除此之外,PDAC具有非常低的肿瘤突变负荷。

因此,为了免疫治疗在这些类型的肿瘤中取得成功,El-Khoueiry博士认为,有必要采用集中于以下三个基本目标的多层面方法:①T细胞激活;②T细胞浸润肿瘤基质;③操纵肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫。

为此,一系列的胰胆管癌联合疗法的探索正在进行中,除了靶向检查点上调还靶向免疫系统的其他组成部分。多种组合要么显示出早期的希望,要么生物标志物的变化与假设的作用机制相一致。

一种有前景的方法是靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞亚群,如肿瘤相关的巨噬细胞或骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)。例如,APX005M是一种与抗原提呈细胞上的CD40结合的单克隆抗体,使抗原提呈细胞更有效地向T细胞呈递抗原,促进巨噬细胞的杀瘤活性。

在一项APX005M联合化疗加或不加纳武单抗治疗之前未治疗的转移性PDAC患者的Ⅰ期研究中,ORR达到了58%,并且一些患者的反应持续时间超过了8个月[8]。

有证据表明,髓系室的重塑和树突状细胞的激活与假设的作用机制相一致。临床前研究证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以通过抑制髓源性的免疫抑制细胞(MDSCs)以及使肿瘤对抗PD-1和抗CTLA-4更加敏感来重新调整免疫微环境。

基于令人鼓舞的临床前工作,一项Ⅱ期研究(NCT03250273)正在转移性胆管癌和PDAC患者中进行,以评估苯甲酰胺组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特(entinostat)联用纳武单抗的疗效。

El-Khoueiry博士还详细介绍了其他几个正在探索的胰胆管癌的联合治疗策略,其中一些试验得出的结果令人鼓舞,包括表观遗传修饰的DNA甲基转移酶抑制剂guadecitabine联合PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗(durvalumab)的试验(NCT03257761)、BL-8040联合帕博利珠单抗和化疗靶向肿瘤微环境中人CXCR4趋化因子的试验[9]、细胞毒性化疗联合德瓦鲁单抗和曲美木单抗(tremelimumab)的免疫调节试验[10],以及GVAX和CRS-207抗肿瘤疫苗与纳武单抗联合应用、增强树突状细胞抗原提呈、激活特异性效应体和记忆T细胞的试验[11]。

除了继续研究新的免疫靶向治疗分组,El-Khoueiry博士希望看到这些研究方案的更精细的应用。我们需要更好的生物标志物来为不同的患者亚群选择更佳组合,从而在临床中显示出更强的疗效。

参考文献:

1.Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr;362(14):1273-1281.

2.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019 Jul;381(4):317-327.

3.Bockorny B, Semenisty V, Macarulla T, et al. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. 2020 Jun;26(6):878-885.

4.Tsujikawa T, Crocenzi T, Durham JN, et al. Evaluation of cyclophosphamide/GVAX pancreas followed by listeria-mesothelin (CRS-207) with or without nivolumab in patients with pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jul;26(14):3578-3588.

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