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小细胞肺癌到底能不能做手术

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加州一号公路

对于小细胞肺癌,想说的不多,因为他太生猛了,所以看这一篇是不够的,抛砖引玉,看此一篇也许可以带我们进入小细胞肺癌的世界。

(1)

当年,我发表的第一篇SCI文章就是关于小细胞肺癌手术的,我总结了我们团队7年间做的59例小细胞肺癌手术的生存数据,什么?7年才做了59例小细胞肺癌手术,是的,就是这么少。小细胞肺癌占全部肺癌病例的15%,但是目前指南只推荐I-IIa期(T1-2N0M0)的小细胞肺癌可以做手术,而处在这样分期的小细胞肺癌不足5%。大部分的小细胞肺癌都处在广泛期,也就是说病灶的范围超出了一个放疗照射野所能涵盖的范围,当然,手术能够根治切除的范围比放疗能够照射的范围还要小上很多。与广泛期相对应的就是局限期,这是1968年,来自美国退伍军人肺癌研究组给小细胞肺癌界定的二分类,一直沿用至今,这样的分类,可以判定是否加做放疗,对小细胞肺癌治疗的意义是划时代的,毕竟,小细胞除了对化疗敏感,对放疗也是相当敏感的。

小细胞肺癌大多处在广泛期,也就是说转移的范围比较广泛,是一个全身疾病,说的一点都没错,需要全身用药,而化疗就是最好的办法,对化疗也是很敏感的。但因为细胞恶性程度高,极容易出现转移,所以即使对药物很敏感,但预后仍然比较差。这里说的预后差,是整体人群的概率。也有些小细胞肺癌,经过药物治疗可以长期控制,达到治愈,意味着化疗杀死了所有的小细胞肺癌。所以,如果被确诊了小细胞肺癌,即使医生告诉已经很晚期了,这个时候如果身体还能耐受,建议做两周期化疗试试,万一很有效呢,如果无效,再“放弃”不迟。这种想法,可以被延伸到几乎所有的晚期癌症当中。不轻言放弃,不试怎么知道,试了,希望就还在。

那么事情就逐渐明朗了,广泛期小细胞肺癌俗称晚期小细胞肺癌,对应的是TNM分期系统中的M1,IV期,也就是说存在远处转移,以全身用药为主,化疗是药物治疗中最重要、最经典的手段,当然,后面还会再说说免疫治疗。对于局限期的小细胞肺癌,对应的是TNM分期中的T1-4N1-3M0,I-III期,除了做药物治疗以外,还可以加做放疗,对于恶性程度如此高的小细胞肺癌,我们用尽我们手里的武器,方才有最好的治疗效果,而什么样的局限期病人可以再加做手术,是我想讨论的重点。

(2)

在讨论重点之前,习惯性的先扯远一下,但却是非常必要的。小细胞肺癌的药物治疗是怎么回事?小细胞肺癌的药物治疗几乎就是化疗,外加免疫治疗,而化疗的方案尚非常的简单、经典、价廉,那就是依托泊苷+顺铂(EP),EP方案是化疗的一线方案,是最好的,没有之一。当然,医生有的时候会根据病人的具体情况把顺铂替换成卡铂(C),是完全可以的。但有的时候医生把依托泊苷替换成伊立替康或者别的药,但凡必须,通常不要做替换。如果你的医生一开始给小细胞肺癌选方案的时候,不是EP或者EC方案,那么有必要问why?最好一定要让医生讲出可以信服的理由。

2019年开始,对于广泛期的小细胞肺癌,尚推荐一线EC方案联合免疫治疗,小细胞肺癌的免疫治疗,推荐atezolizumab这个药,商品名Tecentriq,目前这个药罗氏公司已经申请在国内上市,我相信需要的人自然会去进一步检索关于它的相关商品信息以及购买途径,在此并无赘述。但是,这里需要赘述的是atezolizumab在小细胞肺癌治疗中应用的证据和数据,它是一个PD-L1抑制剂,并不是PD-1抑制剂,关于它治疗广泛期小细胞肺癌的数据2018年12月发表在新英格兰医学杂志上,是目前最有说服力的证据,是一个评价一线治疗的III期随机对照研究:201个广泛期小细胞肺癌病人被分在免疫治疗联合化疗组,202个病人被分在安慰剂+化疗组,化疗的方案用的是EC,每三周化疗一次,一共化疗4个周期,免疫治疗组化疗结束后继续维持免疫治疗,在经过了一段时间的随访后发现,免疫+化疗组比单纯化疗组延长了中位生存时间,分别是12.3个月和10.3个月,啊?只延长了两个月呀,是的,但结果在统计学上是有显著差异的(p=0.007),这就是科学。免疫治疗相对来说也是安全的,联合化疗并未发现新的不良反应,跟已知的不良反应无异。

(3)

言归正传:小细胞肺癌到底能不能做手术。

先说结论性的话语:目前NCCN诊疗指南仍然只推荐临床分期为T1-2N0M0的局限期小细胞肺癌可接受手术治疗,而这部分患者只占所有小细胞肺癌患者不到5%的比率,且要求患者在接受治疗前行标准的分期评估,包括胸部和上腹部CT、脑部MRI和全身PET/CT检查。而且在接受手术前,所有患者应接受纵隔淋巴结的病理评估去除外临床隐匿性淋巴结转移,包括纵膈镜、EBUS-TBNA、EUS-FNA或胸腔镜在内等手段。根治性手术推荐标准肺叶切除加系统性淋巴结清扫,并不推荐局部切除。推荐根治性手术患者术后接受系统性化疗,如果存在淋巴结转移,还需做术后同步或序贯放疗。对于根治手术后,病理为T1-2N0M0(I-IIa期)的患者是否行预防性脑放疗的获益是有争议的,因为这部分患者脑转移的概率相对是比较低的,我认为可不做。然而,对于手术后分期为IIb-III期的患者,推荐在系统辅助治疗基础上行预防性脑放疗。

但是,但是,但是,手术在小细胞肺癌治疗中的地位被低估了。经过阅读文献和十年的胸外科医生经验让我认为,在目前手术地位尚不完全明确的情况下,Ⅱb-III期小细胞肺癌患者应先给予诱导化疗或放化疗,如果疗效确切,肿瘤明显缓解,可以考虑手术,对于术后患者在辅助化放疗结束后,还应继续给予预防性脑照射。此外,Ⅲ期患者经诱导治疗后如果考虑进一步手术,术前必须再进行纵隔淋巴结病理评估,如果诱导治疗后病变不缓解或纵隔淋巴结仍为阳性,则应慎重选择手术。

手术的作用为何被低估,不得不从头说起。

手术在小细胞肺癌治疗中的发展大致分为三个阶段:第一阶段,上世纪70年代以前,不加区分小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),笼统认为手术是肺癌治疗的首选;第二阶段:上世纪70年代至2010年左右,逐步认为手术治疗并不能使得小细胞肺癌患者获益,小细胞肺癌患者接受手术的比率经历了上涨和下降两个阶段,但又充满争议;第三阶段,2010年以后,SEER数据库回顾性研究报道,认为手术治疗可使很多局限期小细胞肺癌患者获益,甚至是部分III期患者,激发了新的争议和讨论,很多学者认为有必要开展新的前瞻性研究。

第一阶段太古老了,上古的事,医学又不是历史,我们可以不提。让我们从第二阶段后半程开始提起,也就是目前NCCN指南关于手术的证据来源,1994年发表在Chest杂志上的随机对照研究,在使用5个周期的CAV方案(环磷酰胺、多柔比星及长春新碱)化疗基础上,将患者随机分为手术组和非手术组,两组患者之后均进行胸部放疗和脑部放疗,共入组146例患者,其中手术组70例,非手术组76例,其中手术组的切除率是83%,有19%的患者达到了病理完全缓解。两组间的中位生存期分别为15.4个月和18.6个月,并无显著的统计学差异(p=0.78),整体患者的两年生存率为20%,整个研究认为,手术并不能使大部分小细胞肺癌患者获益。几乎是在这项研究之后,手术切除小细胞肺癌的病例又出现了大幅度减少,与此同时化放疗在小细胞肺癌治疗中占有主导地位。乃至目前,NCCN指南也只推荐分期为T1-2N0M0的小细胞肺癌患者可采取手术治疗,其循证医学证据就来自于1994年这项随机对照研究。

25年过去了,证据还没有更新。

尽管最高证据级别的随机对照研究几乎将绝大部分局限期小细胞肺癌排除在外科治疗之外,但事实上仍有相当部分的小细胞肺癌接受了手术治疗,原因如下:首先,存在机会性切除,当外周不明肺结节存在时,且患者全身情况可耐受手术的情况下,包括诊断专家和内科专家在内的多学科团队建议这样的患者在不明病理的情况下直接进行根治性切除,这就造成了术后病理存在小细胞肺癌的可能,而且还存在淋巴结转移的可能。其次,部分外科医生并不遵照指南,坚持认为手术可使很多局限期小细胞肺癌获得根治,从美国SEER数据库小细胞肺癌接受手术的高峰期也可以看出,手术切除的高峰在1990年,手术治疗占47%的比率,那时距离1973的研究得出手术不宜治疗小细胞肺癌已经过去近20年,而2005年,受1994年研究的影响,该比率下降至16%。再者,一部分小细胞肺癌为混合型肿瘤,治疗前的穿刺结果并不能确诊为小细胞肺癌,当被切除后,才发现小细胞肺癌成分,仍然属于机会性切除。

并且随着医疗技术的不断改进,越来越多的学者对小细胞外科治疗的适应症再次提出了质疑,部分原因是学者们认为其循证医学证据过于陈旧,因为上个世纪CT、PET等影像技术和纵隔镜、EBUS-TBNA等活检技术应用受限,导致疾病分期不够准确,手术的地位被低估了。另外,目前治疗的小细胞肺癌的标准一线化疗方案为依托泊苷联合铂类药,其有效率可高达90%以上,1994年的那项研究其药物治疗仍停留在CAV方案,其有效率大约50%左右,诱导化疗的低有效性也在一定程度上降低了手术治疗的效果。

让我们跌跌撞撞的来到第三阶段,直至2010年美国SEER数据库大宗回顾病例的报道问世,开始使人们重新审视外科治疗在局限期小细胞肺癌治疗中的地位。2010年,Schreiber等回顾分析了1988-2002年SEER数据库中的局限期小细胞肺癌的病例,共纳入14179例患者,其中手术患者863例。结果显示,手术患者的5年生存率为34.6%,中位生存时间为28个月,非手术患者5年生存率为9.9%,中位生存时间为13个月。分层分析显示,T1-2Nx-N0期手术患者的5年生存率为44.8%,中位生存时间42个月,而非手术患者的5年生存率为13.7%,中位生存时间15个月,两组间差异明显(p<0.001);T3-4Nx-N0期手术患者的5年生存率为26.3%,中位生存时间22个月,而非手术患者的5年生存率为9.3%,中位生存时间12个月,两组之间同样差距明显(p<0.001)。比较肺叶、肺段、全肺及非手术患者,中位生存时间分别为40个月、23个月、20个月和13个月(p<0.001)。当分析不同淋巴结状态及患者预后时,N0、N1和N2患者接受手术和非手术治疗的中位生存时间分别为42个月对15个月、29个月对14个月、19个月对12个月,组间均差异明显(p<0.001)。N0、N1患者并不能从手术联合放疗中获益,但对于N2患者,术后放疗较手术能明显提高远期生存(22个月对16个月)。该研究提示,手术联合化放疗的综合治疗模式在小细胞肺癌中明显优于单纯化放疗,对于外科介入小细胞肺癌的治疗有重要的指导意义。

因为是回顾性数据,存在很大程度上的选择偏倚,NCCN指南并没有基于SEER数据库的证据进行治疗推荐,但确实给我们提了个醒,应该重新审视手术在小细胞肺癌治疗中的地位。所以,如果检索小细胞肺癌手术的文献,你会发现很多的数据,但都基于回顾性报道,其中就包括我发表的那篇文章。

未来外科治疗小细胞肺癌的方向是什么?这是外科医生必须回答的问题。尤其是开展新的多中心随机对照临床试验,重新认识外科手术在局限期小细胞肺癌治疗中的作用和地位。另外开展术前新辅助放化疗联合手术治疗部分局限III期小细胞肺癌的随机对照研究也有必要。最后,在这个非小细胞肺癌个体化治疗如火如荼开展的年代,小细胞肺癌的个体化治疗又路在何方,等等这些问题都有待更多的临床研究数据给予回答。

(4)

如果你问我,小细胞肺癌能不能做手术,首先我会问,是局限期还是广泛期,如果是局限期,那么,咱们再接着往下聊。术前需经过严格筛选,保证技术上切干净是前提,其次要考虑术前术后结合放化疗的综合治疗方案,甚至说来,放化疗才是小细胞肺癌的主体治疗。

小细胞肺癌手术的方式和风险需要参考非小细胞肺癌,从外科技术的角度来讲,两者的切除类似。但对于小细胞肺癌来说,中心型较多见,较容易出现肺门或纵隔的淋巴结转移,且很多患者经过术前的化疗或放化疗,从难度上来说,小细胞肺癌的手术会更难。手术一方面要满足根治性要求,另一方面要尽可能微创,减少围手术期相关并发症。从切除范围来讲,应该首先考虑根治性的要求,目前推荐做常规的叶切除及系统性淋巴结清扫,如果肿瘤为中心型,伴有肺门转移,必要时需行联合肺叶甚至全肺切除。既往的研究表明,肺叶切除优于局部切除,所以要避免只做局部切除。对于尚未接受系统化疗的患者,做全肺切除需慎重,因为术后的低肺功能状态往往不能耐受系统辅助治疗,尤其是潜在具有淋巴结转移的患者,手术切除后如果不能耐受辅助放化疗,手术则预后不佳。


参考文献:

N Engl J Med 2018; 379: 2220-2229.

Chest 1994; 106(6 Suppl): 320S-3S.

Cancer 2010; 116(5): 1350-7.

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