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据理力争——TNBC是否应在术后强化治疗中应用卡培他滨?

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转自《肿瘤瞭望》

TNBC是乳腺癌中预后较差的一个类型且这类患者治疗中易发生转移,给临床医生和患者带来了更多难题。在第三届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第六届乳腺癌个体化治疗大会(COMB)上,华中科技大学同济医学院附属同济医院的晁腾飞教授和江苏省人民医院的谢晖教授就TNBC患者的术后强化治疗是否应用卡培他滨展开了辩论,双方字字珠玑,各执一词,本文将二者观点进行了整理。

正方

晁腾飞教授

TNBC术后治疗应用卡培他滨进行强化

1、为什么关注TNBC:


三阴性乳腺癌即ER-/PR-/HER2-,这类患者约占整体乳腺癌人群的12%~20%,是较为独特的亚型,其肿瘤异质性较强,分化差,易于发生远处转移(峰值1-3年),且患者预后差,值得我们进一步关注。

2、为什么需要术后强化?

这与三阴性乳腺癌这一亚型的特征有关:

①TNBC与其他亚型乳腺癌比较,生存曲线在第3~5年有迅速的下降,远期复发两者相近。

②TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱,但更易发生内脏转移,尤其是肺和脑的转移。

3、为什么选择卡培他滨强化?

卡培他滨具有生存获益较多、不良反应小、服药便利、患者经济负担小等优点。

①生存获益:FINXX研究纳入了1500例淋巴结阳性或淋巴结阴性且T>2cm,PR-乳腺癌患者,并随机分为两组,一组给予TX+CEX治疗,另一组给予T+CEF治疗,主要研究终点RFS,次要研究终点OS。结果显示,总人群中两组患者的RFS和OS无显著差异,但TNBC亚组中,卡培他滨治疗组的疗效显著好于对照组。

CREATE-X 是在日本及韩国进行的前瞻性、多中心、开放、随机的3期研究,共入组900例乳腺癌新辅助治疗后有残余病灶HER2-患者或N+,随机分为卡培他滨组(卡培他滨+标准治疗)和对照组(标准治疗),主要研究终:DFS,次要终点:OS,安全性等。经过5年随访,结果显示,卡培他滨辅助治疗可以显著延长DFS(74.1% vs. 67.7;HR=0.70;95CI:0.53~0.93)和OS(89.2% vs.83.3%;HR=0.60;95CI:0.40-0.92)。其中,亚组分析进一步显示TNBC获益较大,进一步提示卡培他滨对三阴乳腺癌的潜在价值。

在2018年SABCS会议中公布的早期三阴性乳腺癌卡培他滨辅助治疗GEICAM/CIBOMA研究中,876例接受手术和化疗的早期三阴性乳腺癌患者按1 : 1随机分组,分别接受8周期口服卡培他滨(448例,1000mg/m2 bid,持续14天,每3周重复)或观察(428例)。中位随访7.3年,结果显示,卡培他滨和观察组的5年DFS率分别为79.6%和76.8%(P=0.135),5年OS率分别为86.2%和85.9%(P=0.623)。亚组分析显示,非基底样乳腺癌患者,卡培他滨组5年DFS率为82.6%,观察组为72.9%(HR=0.53,P=0.02),5年OS率为89.5%,观察组为79.6%(P=0.007)。

随后,2019年SABCS会议中,一项纳入12项研究共15457例患者的荟萃分析显示,在TNBC辅助治疗中加入卡培他滨,DFS和OS均出现明显获益。CBCSG-010研究结果也显示卡培他滨组5年DFS率(86.3%vs. 80.4%;HR= 0.66;95% CI:0.44~0.99;P=0.044)、5年RFS率(89.5% vs. 83.1%;HR=0.59;95% CI:0.38~0.93;P=0.02)和5年DDFS率(89.8% vs. 84.2%;HR=0.63;95% CI:0.40~1.0;P=0.048)均显著高于对照组,但在OS上,卡培他滨在也有获益趋势。

今年ASCO大会上的公布SYSUCC-001研究,460例患者按照1:1分为卡培他滨组(卡培他滨节拍化疗,持续一年)和观察组(常规临床观察)。结果显示,卡培他滨组的5年DFS、DDFS均明显优于观察组。

基于以上研究结果,我认为对于早期TNBC患者,应该分类进行治疗(如图)。

②不良反应:综合既往各项研究,我们可以看出,从卡培他滨存在一定的不良反应,其中粒细胞减少和手足综合征较为突出。但与其它化疗药物相比,卡培他滨的不良反应较少,且3/4级不良反应基本没有,患者耐受较好。因此,小马过河时“水深水浅”,我们试了才知道。不踏出勇敢的第一步,怎么到达幸福的彼岸?而且,在SYSUCC-001研究中,91.4%患者完成了既定的1年卡培他滨治疗,也验证了卡培他滨强化治疗的良好耐受性!

③便利性:为评估患者在决定治疗选择时的偏好,2010年有研究者设计了一项针对215例MBC女性患者的问卷调查,结果显示100%的患者均更愿选择口服卡培他滨治疗,理由是卡培他滨给药剂型更方便,并且可在家完成治疗,不会耽误工作。因此,治疗便利性也是卡培他滨的又一优势。

④经济负担:与其他亚型乳腺癌患者的强化治疗方案相比,TNBC患者应用卡培他滨的治疗费用相对低廉,减轻患者的经济负担。

综上所述,卡培他滨强化治疗存在极大便利性(C)、不良反应少(A)、较多生存获益(S)、患者经济负担(E)小等优点,对于卡培他滨来说,为TNBC患者创造有幸福感的治疗目标,简直是一个小CASE!

在早期TNBC的之路上,谁来“陪她”?至少有一种答案可以是,“卡培他滨”,如果要在“陪她”的前面加个定语,那就是“术后陪”。相信有了卡培他滨的陪伴,更多乳腺癌患者能够找到属于自己的那份幸福!

反方

谢晖教授

TNBC术后卡培他滨强化治疗证据不足

1、卡培他滨在TNBC术后辅助治疗中的价值

TNBC患者的术后辅助治疗是指针对所有TNBC患者术后进行的化疗,而新辅助术后的强化治疗是指经过新辅助化疗后筛选出Non-pCR患者,进而进行强化治疗。因此,二者含义不同不应将这两个概念混为一谈,更不能以偏概全。

GEICAM/CIBOMA研究是一项纳入了全球8个国家/地区80个研究中心共876例接受过手术和化疗的早期TNBC患者Ⅲ期研究,该研究将患者按照1:1随机分为卡培他滨组和观察组,主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS。中位随访7.3年,结果显示,卡培他滨组和观察组的5年DFS率分别为79.6%和76.8%;HR:0.82(95% CI:0.63~1.06,P=0.136),5年OS率分别为86.2%和85.9%;HR:0.92(95% CI:0.66~1.28,P=0. 623)。亚组分析显示,无论LN+还是LN-患者,接受卡培他滨治疗获益均不明显。该研究也进一步提示,与观察组相比,早期TNBC患者完成手术和标准化疗后使用卡培他滨进行辅助治疗并未显著改善DFS或OS。

CBCSG-010研究在全球35个中心共纳入了636例患者,其中585例TNBC患者符合入组标准并接受了治疗,这是一项把卡培他滨嵌入到术后的辅助治疗。随机将患者分为两组,对照组(n=288)接受3个疗程多西他赛(T)序贯3个疗程氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(FEC)方案,试验组(n=297)接受3个疗程卡培他滨+多西他赛(XT)方案序贯3个疗程卡培他滨+表柔比星+环磷酰胺(XEC)方案。主要终点是5年DFS;次要研究终点RFS、DDFS、OS和安全性。该研究结果显示,试验组合对照组5年DFS率(86.3%vs. 80.4%;HR:0.66;95% CI:0.44~0.99;P=0.044),但两组患者5年OS率相似(93.3% vs. 90.7%;HR:0.67;95% CI:0.37~1.22;P=0.186)。亚组分析显示,LN-患者的DFS并没有显著获益。

SYSUCC-001研究共纳入接受标准治疗后的460例TNBC患者,并将其按照1:1分为卡培他滨组(卡培他滨节拍化疗,剂量为650mg/m2 bid ,持续一年)和观察组(常规临床观察)。主要终点为DFS,次要终点为OS、DDFS和安全性,这项试验卡培他滨是在完成术后标准化疗后继续节拍治疗。其中共计91.4%的患者完成了一年的节拍化疗,在56.5个月的中位随访中,卡培他滨组的5年DFS率明显优于观察组(83% vs.73%,HR:0.63;95%CI 0.42~0.96;P=0.027),绝对获益达到了10%。卡培他滨组的5年DDFS率也明显高于观察组(85% vs.76%,HR:0.56;95%CI:0.37~0.90;P=0.016)。但其OS并未显示出显著差异(5年OS率分别为85%和81%,HR:0.74;95%CI:0.47~1.18;P=0.203)。其亚组分析显示,LN+患者有未显示出显著获益,LN-患者获益更加明显。

综合以上研究数据,卡培他滨在TNBC患者术后给药剂量、给药方式和给药时间上尚未明确,获益人群也未确定,相关指南和专家共识也未给出明确的答案。因此,TNBC术后辅助治疗中的价值未定。

2、卡培他滨在TNBC新辅助治疗后Non-pCR的患者的思考

进一步将TNBC患者进行分层讨论,对于术前新辅助后Non-pCR的人群,CREAT-X研究探讨了卡培他滨辅助治疗用于这类患者的疗效与安全性。该研究主要纳入了900例新辅助治疗后Non-pCR患者或N+患者,并随机分到卡培他滨组(卡培他滨+标准治疗组)和对照组(标准治疗)。主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS和安全性评价。结果显示,在总人群中未出现DFS和OS的获益,亚组分析显示新辅助化疗后Non-pCR或N+的TNBC患者,术后给予6~8个周期的卡培他滨的巩固治疗能显著提高5年DFS(卡培他滨组为69.8%,对照组为56.1%)与OS(OS:卡培他滨组为78.8% ,对照组为70.3%)。但该研究中TNBC患者只占约30%。因此,这部分患者的获益能否代表所有患者,我们应进一步探讨。

回顾既往的研究,我们可以看出卡培他滨在安全性方面仍存在一些不足之处,CBCSG-010研究中患者3级以上AE和手足综合征发生率较对照组较高;SYSUCC-001研究中卡培他滨组的手足综合征发生率也非常高;CREATE-X 研究也显示,卡培他滨组中患者3级以上AE发生率及中性粒细胞减少较为明显,因此,应用该药物是否能给患者带来更好的生活质量我们还应进一步进行分析。

3、卡培他滨:TNBC术后辅助治疗——想说爱你不容易

总之,如果我们能在新辅助化疗后筛选出适合的部分患者,并加用卡培他滨可以使患者的生存期得到延长;但对于其他患者,尽管卡培他滨还存在服药方便、价格相对便宜等优势,还需进一步开展相关研究,并综合衡量该药物应用与否的问题。

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