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生物类似药监管评价日益清晰,科学研发与严格监管保证与原研同样安全有效

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8月14日,复宏汉霖宣布其自主开发和生产的曲妥珠单抗汉曲优(HLX02,欧盟商品名:Zercepac)正式获国家药品监督管理局批准上市,并获得了原研在中国已获批的所有适应症,即HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌、HER2阳性转移性胃癌。同一天,国家药品审评中心也发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则(征求意见稿)》,以“更好地满足患者临床可及性,并为该类药物科学研发和评价提供技术性指导建议”。随着首个国产曲妥珠单抗凭借国际质量获得中欧双批,生物类似药相似性评价、适应症外推等审评政策愈加积极与清晰,生物药及生物类似药又引发了一轮新的关注!

上世纪70年代初,DNA重组技术和淋巴细胞杂交瘤技术的出现,催生了一个新兴的高新技术产业——生物制药产业。在医药领域,生物技术药物的出现极大地改善了不能治愈疾病的预后,为制药工业带来了革命性的变化,使其迅速成为新药研发的新宠,是当今最活跃和发展最迅速的领域。

为提高药物的可及性以及应对日益沉重的医疗卫生支出负担,2005年欧盟率先发布实施了《生物类似药指南》,并于2006年4月批准了全球首个生物类似药,开启了欧洲和全球生物类似药开发的新纪元。此后,欧盟在生物类似药的开发评价、监管政策、临床替代使用等方面都走在全球前列。2015年3月,美国第一个生物类似药获批上市;2019年2月,中国有了首个生物类似药汉利康(利妥昔单抗),开启了中国生物类似药元年。

生物药是“造飞机”的大工程

我们常说的化学药大部分是通过化学反应合成的小分子药物,如阿司匹林,他汀类药物等。而生物药则通常为具有预防或治疗作用的蛋白质、核酸等生物大分子药物,比如生长激素、胰岛素、抗体药物等,这些药物往往要通过生物工程的技术来制备,生产环节相对更为复杂,技术难度更高。

生物药的复杂性决定了无法“精准复制”,原研不同批次间差异与类似药与原研间差异相当

业内曾流传过一句话,“如果说研发化学药相当于造自行车,那研发生物药就相当于造飞机。生物药中的单克隆抗体类药物,更是飞机中的战斗机”。可见生物药研发过程之复杂艰辛。

与小分子化学药相比,生物药在分子大小上要大百倍至上千倍。更为关键的是,生物药的分子结构要远比化学药复杂。例如,化学药如阿司匹林的分子结构,只有21个原子,而生物药利妥昔单抗由1328个氨基酸组成,分子量达144 KD。因此,生物药具有更大的分子量和更复杂的结构,生物药的表征更为复杂,涉及到的相关参数数量非常庞大。

以蛋白质类的药物,如抗体等为例,在生物合成后,抗体的结构通常会有翻译后修饰(即PTM),包括糖基化、磷酸化等,而这些修饰,不同批次的生物药也会不尽相同。因此,生物药本身的复杂性决定了其研发过程的复杂性与产品本身的复杂性。即使原研生物药不同批次之间的产品甚至都无法做到完全一致;即使是同一家公司生产的同一种生物药,不同批次间也会有差异。

我们要注意的是,这个差异是所有生物药的特性,并不只是生物类似药与原研药的差异;同时,无论是原研药不同批次间的差异还是生物类似药与原研药之间的差异,都是在严格质量把控下、经研究证实能够保证药物安全有效的波动区间内的差异,对于药物的临床疗效、安全性和质量并不会造成显著影响。在严格标准的把控下,可以说生物类似药和参照药之间的差异性相当于同一种生物药不同批次间的差异性。

既然说生物药是造飞机的大工程,生物类似药的研发也不是轻而易举的。其技术难度和要求标准也与化学仿制药不同。生物类似药具有以下四个方面的重要特征[1]:

生物类似药的特征

因此,我们说生物药的自然多样性和复杂的生产工艺,导致生物药无法“精准复制”,所以根据获准上市的参照药进行开发,与其在质量、安全性和有效性方面具有相似性的治疗性生物制品被称为“生物类似药”。

生物类似药的开发需严格遵守相关指导原则,经过与原研药头对头的药学比对研究、临床前比对研究、临床比对研究等一系列科学严谨的研究,证实生物类似药与原研药的质量、临床疗效、安全性和免疫原性高度相似。监管机构也会对相关研究数据、临床试验现场以及生产现场进行严格审评核查,并依据审评核查结果决定是否批准生物类似药的上市申请。在获批上市后,生物类似药也会开展大样本量的长期真实世界研究,以便确保生物类似药的长期安全性和在真实世界使用中的疗效和安全性。综上可见,科学的开发流程与严格的监管措施为成功获批上市的生物类似药提供了重要的质量保障。

生物类似药的研发和审批

有着科学、严谨的流程

生物类似药与参照药等效优质,评价标准日渐积极清晰

自2005年欧盟提出生物类似药概念以来,欧盟药品监管机构已批准70个生物类似药上市[1]。生物类似药经过长期的临床使用,显示了良好的安全性:过去十年中,在欧盟的安全监控系统中尚未发现生物类似药与参照药之间存在不良反应性质、严重程度或发生频率的差别[2]。相关上市前和上市后研究显示,生物类似药的安全性与其参照药类似,且生物类似药在外推适应症中使用的安全性与参照药类似。因此,生物类似药在安全性方面,包括不良事件的发生率、免疫原性等,与参照药相似,可以被安全地用于临床实践。

虽然生物类似药发展起步晚于欧盟,但我们国家对于生物类似药的发展给予了高度的支持。近年来,国家逐步明确了生物类似药的定义,提出了生物类似药研发和评价的基本原则,对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价等内容提出了具体的要求,鼓励开发高水平高质量的生物类似药以提高生物药的患者可及性,促进我国生物制药产业健康发展。

2015年,我国国家药品监督管理局(NMPA)发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》文件,用于规范生物类似药的研发与评价。2020年3月17日,继国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)发布公开征求《利妥昔单抗注射生物类似药临床指导原则(征求意见稿)》以来,在不到4周内,接连下发4份生物类似药临床指导原则的征求意见稿。2020年8月前后,CDE先后正式发布了利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗生物类似药临床试验指导原则。8月14日,CDE发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则(征求意见稿)》,向社会各界公开征求意见。

根据该指导原则征求意见稿,“生物类似药与参照药的整体相似性是适应症外推的基础,适应症外推应对完整的相似性证据链进行整体评估,药学、非临床及临床的相似性证据之间应相互验证、相互支持。适应症外推应建立在候选药和参照药理化性质及生物学特性相似的基础上,在药物作用机制一致的适应症之间进行。”由此可见,对于生物类似药的相似性评价和适应症外推,监管路径日加清晰、明朗、积极;对于通过适应症外推获批的适应症,均为具有完整相似性证据链、经过监管机构整体严谨科学评估后的审评审批结果。

以我国上市的首个生物类似药汉利康(利妥昔单抗)为例,该药展现出了与原研药高度相似的质量、临床疗效与安全性,由此得到国家药品监督管理局的批准,并获批了原研在中国全部适应症。国际多中心III期临床研究显示,该药与原研药物无临床差异,安全性和疗效也是一致的。并且汉利康的研发过程是遵照生物类似药指导原则进行的,研发数据经过了国家监管机构的严格审评,才能最终获批。

由此可见,生物类似药获批上市即意味着通过了一系列比对试验,证明其与原研无临床差异,临床医生在临床治疗时可放心使用。那么,生物类似药是从哪些方面与原研药进行“比对”的呢?

生物类似药的评价注重“比对”

生物类似药的“相似性”(biosimilarity)概念起源于生物制品工艺变更的“可比性”(comparability)研究。生物类似药研发和评价是以“比对原则、逐步递进原则、一致性原则、相似性评价原则”为总体思路。其中比对原则是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础,支持其安全、有效和质量可控[3]。应该采用逐步递进的顺序,分阶段开展药学、非临床、临床比对研究。

创新生物制品、仿制药、生物类似药临床评价模式

  • 生物类似药临床有效性比对试验:采用临床相关且敏感的有效性终点和研究人群进行随机对照比对试验,同时,基于临床相似性比对试验的目的,等效性设计是最佳选择,也是实现研究目的最直接的设计。

  • 生物类似药的临床试验研究及终点的评价:临床研究主要包括药代动力学和/或药效比对试验(PK/PD)以及临床疗效和安全性比对试验;

  • 适应症外推及可互换性原则:对于生物类似药来说,对比对试验研究证实临床相似的,可以考虑外推至参照药的其他适应症;而可互换性是指生物类似药与参照药高度相似,以至于患者可以安全地从对照品转换到生物类似药,反之亦然(转换),并预期有相同的疗效且安全性或疗效不发生改变。

值得关注的是,在研究终点的选择上,FDA和EMA均选择客观缓解率(ORR)为敏感性终点,在《利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》中也指出:主要研究终点的选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异,而肿瘤新药临床试验中常用的疗效终点无进展生存(PFS)、总生存(OS)并不是最敏感的指标[3]。

以利妥昔单抗为例,一项纳入6个随机对照试验(RCT),包含1534名非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的Meta研究对国外利妥昔单抗生物类似药和原研药美罗华进行了临床有效性和安全性的比较。随访4-24周,研究的集合结果显示,利妥昔单抗生物类似药的ORR与原研药高度相似(RR 1.00,95%CI 0.95-1.05,I2=0.0%),安全性和临床有效性与原研药无显著差异(p>0.05)[4]

全球生物类似药蓬勃发展,

真实数据的积累给了更多信心

市场规模扩展可谓一日千里

从全球生物类似药的研发状态来看,全球处于活跃状态的生物类似药共718个,其中临床阶段155个,开发阶段386个。其中,单克隆抗体占整个生物类似药的52.4%,生物类似药的开发主要集中在“肿瘤、免疫以及血液疾病”,这三大领域研发数量占56%。

截至2020年3月,欧盟已批准65个生物类似药,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准26个生物类似药。在中国,270个生物类似药处于研发状态,约有一半处于临床前研究阶段,有10个已获得临床批件。截至目前,共有5个生物类似药获批。可以说,全球生物类似药的研发“热火朝天”。

全球生物类似药研发情况

真实世界应用的长期数据增添使用信心

疗效和安全性与原研药相同生物类似药的研发对于降低患者费用、提高患者用药可及性的重要性不言而喻。

一项纳入上市前和上市后研究的系统性分析,综述了治疗类风湿性关节炎(RA)的生物类似药安全性,评估的生物类似药包括TNF抑制剂(阿达木单抗、伊那西普和英夫利昔单抗)和CD20单抗。从检索到的研究数据来看,生物类似药的安全性与其参照药类似。

生物类似药上市前后安全性与参照药对比结果

中国首个生物类似药——汉利康(利妥昔单抗)上市初期后的数据可见:全国1552例患者的用药数据,报告显示,其中约80%的患者属于初治患者,由原研药中途转换使用汉利康的患者比例高达近40%,反映出临床上对汉利康的信任。安全性方面,仅约4%的患者发生输注相关不良反应,且大部分为轻中度;尤其对于转换患者,汉利康的输注反应发生率更低,进一步证实了汉利康在真实世界中的安全性。

最后,我们需要肯定的是:生物类似药的研发和审批有着科学、严谨的流程,其与参照药进行了疗效及安全性的严格比对后才会获批上市,值得信赖。

参考文献

[1] 《中国生物类似药专家共识》

[2] 国家食品药品监督管理总局. 生物类似药研发与评价技术指导原则( 试行) [EB /OL]. 北京: 国家食品药品监督管理总局. 2015-02-28[2019-06-25]

[3] http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=83c6963a54c47d8d.

[4] Yang J, Yu S, Yang Z, et al. Efficacy and Safety of Anti-cancer Biosimilars Compared to Reference Biologics in Oncology: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. BioDrugs. 2019;33(4):357–371.

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