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精益求精,纳米抗体开辟抗肿瘤免疫治疗新思路

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追随PD-L1纳米抗体Envafolimab产品研发步伐,看肿瘤免疫疗法新理念和新市场前景。

近些年,以PD-(L)1单抗为意味着的免疫检查点缓聚剂(ICIs)在肿瘤医治行业获得突显造就。多种多样PD-(L)1单抗陆续发售,获准适应证遮盖好几个瘤种,殊不知,学者仍未终止探寻脚步,刚开始寻找ICIs提升之途,PD-L1纳米抗体Envafolimab(KN035)从而应时而生。与基本PD-L1单抗对比,Envafolimab在安全系数和便利性上面具备明显优点,它的出現开拓了抗肿瘤免疫疗法新理念。

经历二十余年发展趋势,纳米抗体迅猛发展

1993年,Hamers-Casterman等最先报导了骆驼图片中发觉的一种有别于IgG的独特抗原。该抗体是一种缺少轻链的抗原,被称作重链抗原。以后在护士鲨、大星鲨和鳐鱼等软骨鱼纲小动物中也发觉了相近的抗原[1]。

一九九七年,Ghahroudi等运用噬菌体展现技术性得到了骆驼图片重链可变性区精彩片段(VHH)基因库,经积放淘选后获得了只带有一个结构域的最少单元抗原体融合精彩片段,称之为纳米抗体(也称之为“单域抗原”)。之后,科学研究工作人员又从大白鲨新抗原受体可变性区精彩片段(VNAR)基因库得到了构造类似的纳米抗体。

纳米抗体仅有重链可变性区,保存了重链抗原详细的抗原体融合工作能力。与传统式抗原对比,纳米抗体具备亲和性好、非特异高、可靠性高和机构穿透性强等多种多样优点[1,2]。

图1. 一般抗原和纳米抗体构造比照平面图

历经二十多年的发展趋势,现阶段纳米抗体早已能够完善地选用基因工程技术的方式 开展很多表述,好几家药业公司资金投入到纳米抗体产品研发中。2018全世界第一个纳米抗体Caplacizumab在欧盟国家获准用以继发性血栓性血小板低性过敏性紫癜(aTTP)成年人病人的医治[3]。纳米抗体已经迅猛发展,变成抗原行业的一颗新秀。

做为肿瘤免疫疗法药品的經典意味着,PD-(L)1单抗也踏入了纳米技术提升之途。Envafolimab是全世界第一个进到临床医学开发设计的PD-L1纳米抗体,由康宁杰瑞自主研发,并与思路迪药业及先声药业联合开发。Envafolimab现阶段在我国、美国和日本已对于好几个肿瘤适应证进行临床研究,显示信息出了优良的抗肿瘤特异性和安全系数。现阶段已获英国食品类药监局(FDA)授于医治末期胆道癌(BTC)的孤儿药资质[4]。

精雕细琢,Envafolimab打开抗肿瘤免疫疗法新理念

近些年,PD-(L)1单抗开发设计早已趋向饱和状态,产品研发PD-(L)1纳米抗原可谓是另辟蹊径。Envafolimab做为PD-L1纳米抗体,不但感染力、非特异和可靠性高,肿瘤机构穿透力强,并且安全系数好,其出現为抗肿瘤免疫疗法科学研究引入了新的魅力。

在分子式上,Envafolimab由4个保守序列和3个相辅相成决策区(CDR)构成,具备传统的二硫键联接B链和F链(SS1),CDR1和CDR3中间也有附加的二硫键联接(SS2),构造十分平稳[5]。Envafolimab的CDR3带有21个氨基酸残基,比人与鼠的VH(各自有12和9个氨基酸残基)更长,与抗原体的融合方法更为灵便[1,5,6]。

图2. Envafolimab分子式

在机构穿透力层面,Envafolimab相对分子质量约为80kDa,仅为基本抗原的一半,因而具备优良的机构透过工作能力。研究表明,与一般单抗对比,Envafolimab在肿瘤机构中能够匀称渗入[5]。

在安全系数层面,Envafolimab选用Fc产品化更新改造技术性,去除开抗原依靠的细胞毒性功效(ADCC)特异性,因而可防止ADCC造成的不良反应,进一步提高了安全系数。此外,科学研究提醒Envafolimab的免疫系统疾病肺部感染、肠胃病发病率低[7],大量有关数据信息将在2020我国临床医学肿瘤学好(CSCO)年大会上发布。

除此之外,因为具备与众不同的构造,纳米抗体不局限于静脉血管给药方法。Envafolimab选用皮内注射给药方法,能够提升病人依从。针对开展保持医治的病人,皮内注射防止了冗杂的服药時间,能够提升病人生活品质。

市场前景宽阔,Envafolimab在多瘤种中呈现优良的抗肿瘤特异性和安全系数

PD-(L)1纳米抗原的抗肿瘤特异性毫无疑问是学者关心的聚焦点。临床前研究根据T体细胞回复反映和抑止肿瘤细胞生长来评定KN035纳米抗体的抗肿瘤特异性,数据显示,Envafolimab蛋白质浓度值高,能够合理诱发T体细胞的细胞因子代谢。在类似使用量下,Envafolimab抗肿瘤特异性强过已发售PD-L1单抗Durvalumab[5]。

图3. Envafolimab临床前研究結果

在Envafolimab I期临床实验使用量拓展环节,列入了17例包含肺癌、肝癌和胆管癌以内的多种多样末期实体瘤病人,結果基本显示信息了Envafolimab具备优良的抗肿瘤特异性,学者依据RECIST v1.1评定的客观缓解率(ORR)做到20%。安全系数层面,未观查到使用量约束性毒副作用(DLT)。未产生比较严重不良反应,无4~5级不良反应,仅观查到1例3级疹子[8]。

表1. Envafolimab I期临床实验結果

今年英国临床医学肿瘤学好(ASCO)企业年会发布的一项II期临床实验显示信息,Envafolimab医治高宽比微卫星多变性(MSI-H)/错配修复作用缺点(dMMR)末期实体瘤,整体群体的ORR做到34.0%(95%CI:24.9%-44.0%),关键功效群体(PEPi)的ORR为30.0%。PEPi的负相关无进度存活期(PFS)为6.6个月,12个月总存活(OS)率达63.7%。安全系数层面,因为Envafolimab皮下组织给药,因而无滴注反映。3~四级医治有关不良反应(TRAE)的发病率为13.6%,未产生5级TRAE及其免疫力有关性肺炎或肠胃病[7]。

今年ASCO企业年会发布的另一项II期临床实验数据显示,针对末期胃/胃食道接合部(G/GEJ)肿瘤,Envafolimab医治的ORR做到60.0%,负相关PFS达6.8个月。3~四级不良反应的发病率为73.3%,关键为单核细胞降低(46.7%)、缺铁性贫血(20.0%)和血细胞混乱(20.0%)[9]。

现阶段Envafolimab已获FDA授于医治末期BTC的孤儿药资质,Envafolimab用以我国末期BTC的III期临床实验已经进行中。

据了解,在将要举办的2020 CSCO企业年会和欧州肿瘤内科学会亚洲地区企业年会(ESMO ASIA)上,Envafolimab将有升级科学研究数据信息发布,使我们翘首以待。

总 结

在ICIs产品研发热火朝天之时,Envafolimab科学研究另辟蹊径,为抗肿瘤免疫疗法出示了新理念。做为现阶段全世界第一个进到临床医学开发设计的PD-L1纳米抗体,Envafolimab在临床前研究和I期临床实验中显示信息了优良的抗肿瘤特异性,并在II期临床实验中显示信息了对末期MSI-H/dMMR实体瘤和G/GEJ肿瘤的功效和安全系数。除此之外,Envafolimab选用皮内注射给药方法,能够提升病人依从,改进病人生活品质。与基本PD-(L)1单抗对比,Envafolimab纳米抗体优点显著,具备宽阔的应用前景。

论文参考文献

[1] 康晓圳,曹佳莉,张保惠,等. 单域抗原的科学研究和运用进度[J]. 生物技术学报, 2018, 34(12):1974-1984.

[2] 刘晟, 李敬, 梁兴国县,等. 单域抗原研究成果[J]. 上千人微生物, 2015,2(3):26-38.

[3] Duggan S. Caplacizumab: First Global Approval[J]. Drugs, 2018, 78(15): 1639-1642.

[4] 江苏省康宁杰瑞皮内注射PD-L1抗原KN035的临床数据将在ASCO交流会公布. [EB/OL]. [2020-08-11]. http://www.alphamabonc.com/html/news/2130.html

[5] Zhang F, Wei H, Wang X, et al. Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immune checkpoint blockade . Cell Discovery, 2017, 3:17004.

[6] S Muyldermans.Single domain camel antibodies: current status[J].J Biotechnol. 2001 Jun;74(4):277-302.

[7] Envafolimab (KN035) in advanced tumors with mismatch-repair deficiency. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3021).

[8] Jianming Xu, et al. Phase I Study of KN035, the first subcutaneously administered, novel fusion Anti-PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Solid Tumors in China. 2020 ASCO Poster: 252

[9] Envafolimab plus chemotherapy in advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr e16585).

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