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肺癌最燃三大新方案剖析,谱写靶向治疗新高度

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在今年ASCO大会上报道了三项肺癌靶向治疗重磅研究结果,今天给大家报道中外专家对这些研究的精辟见解。

8月8日,ASCO Direct™ China第五期会议以线上模式进行,讨论主题为非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗。该会议是世易医健获得美国临床肿瘤学会(ASCO)大中华区官方授权并组织的一系列2020 ASCO Direct™品牌网络会议之一。

在本期会议上,中外专家针对2020 ASCO年会三大重磅NSCLC靶向药研究进行了热烈讨论,对此,医学界肿瘤频道有幸邀请到大会主席北京医院李琳教授和特邀嘉宾上海交通大学附属胸科医院储天晴教授点评会议内容,将国际最前沿的肺癌靶向治疗资讯分享给读者。

一、奥希替尼将疾病复发率降低83%,开启EGFR辅助治疗之路

▍研究介绍

在本次会议中,耶鲁大学肿瘤中心Roy Herbst教授首先分享了今年ASCO大会上引起全球专家广泛关注的ADAURA研究。在这项III期双盲临床试验中纳入了经完全手术切除的IB-IIIA期EGFR突变(19del/L858R)NSCLC患者,无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。

患者入组后随机接受第三代EGFR酪氨酸酶抑制剂(TKI)奥希替尼或安慰剂治疗。两组各纳入了64%的亚裔患者,其中既往接受过辅助化疗的患者各占55%和56%。

Roy Herbst教授表示,研究结果非常令他感到惊讶。数据显示,在II-IIIA期患者中,与安慰剂相比,奥希替尼组显著延长了中位无疾病生存期(DFS)(未达到 vs 20.4个月,P<0.0001),降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR 0.17),达到了主要研究终点。

DFS曲线很早就已经区分开来,奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰剂组(97% vs 61%,90% vs 44%),3年DFS率更是提高了超过50%(80% vs 28%)。

此外,在总人群中(IB-IIIA期),奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组(未达到 vs 28.1个月,HR 0.21,P<0.0001)。两组的1、2和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%。

在各个亚组分析中,奥希替尼辅助治疗都可以获益。奥希替尼的安全性优异,大部分的不良事件(AE)均为轻度的1-2级,3级及以上AE发生率低(与治疗相关的只有10%)。

▍专家解读:大成功的前方还有更多的未知

李琳教授表示:“IB期NSCLC术后几乎有一半的患者在五年内会复发,IIIA期更是接近75%患者会出现复发,整体复发比例高,这也是做术后辅助治疗的必要性所在。

多年来,我们一直以化疗作为术后辅助手段,但获益人群比例只有约5%,并不令人满意。较早前,将靶向治疗运用到辅助治疗的国内研究有CTONG 1104和EVAN试验,与国内研究相比,ADAURA研究纳入更早期(包括IB和II期)的NSCLC人群,对照模式并非与化疗头对头比较,而是在化疗/不化疗后序贯TKI与安慰剂对比。

结果显示,奥希替尼将总人群的HR降到0.21,再把相对早期的IB患者去掉后HR达到0.17,这是非常惊艳的结果,而且无论有无接受过辅助化疗都能获益。

DFS显著性的优势已经让美国食品药品监督管理局(FDA)授予奥希替尼辅助治疗‘突破性疗法’资格。另外,相比一代EGFR-TKI,我们看到三代EGFR-TKI辅助治疗的数据更优,原因可能与药物本身的疗效更佳或选择的人群有关。”

ADAURA研究的成功为早期EGFR突变早期NSCLC患者带来更优化的治疗策略,也为肺癌诊疗提供开拓性治疗思路和扩大新药运用范畴,但是也延伸出更多需要探讨的问题,储天晴教授提到了以下四点:

①该研究主要终点为DFS,并非总生存(OS),DFS获益能否转化成生存延长还需证实。在今年ASCO大会报道的CTONG 1104研究结果中,EGFR-TKI辅助治疗的OS并未展现出显著性的获益优势,可能受到患者后线治疗中许多因素的影响。

②与既往研究不同,ADAURA研究辅助治疗时间为3年(既往多为2年),因此在没有靶病灶的早期患者中,EGFR-TKI的用药维持时间应该为多久有待探索。

③在较早期的IB期患者中就给予EGFR-TKI,服用的时间相对更长,所承担的费用、不良反应与疗效之间的性价比如何,这也是国内医生关注的一点。

④ADAURA研究中入组患者并非都需要进行标准辅助化疗,因此EGFR突变患者能否实现“去化疗”、只用TKI辅助治疗,还有待进一步研究去探索。

二、EGFR一线“开脑洞”方案诞生,双TKI或可直接克服耐药

▍研究介绍

紧接着,丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)Julia Rotow教授报道了一项使用奥希替尼+吉非替尼双TKI治疗一线治疗晚期NSCLC的研究结果。

无论是一线使用第三代或一代EGFR-TKI单药治疗,耐药后分别有可能出现C797S、T790M继发性的EGFR通路突变。

由于奥希替尼可抑制T790M突变,吉非替尼可抑制C797S突变,对此通过临床前研究显示,将两个TKI合并使用可以做到抑制EGFR通路继发性突变,从而有望延缓耐药,延长无进展生存期(PFS)。

该I/II期研究纳入了27例未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者,一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。结果显示,3级治疗相关AE发生率为29.6%,未出现4/5级治疗相关AE。总人群的客观缓解率(ORR)为88.9%,疾病控制率(DCR)为100%。

在17例可测量基线血浆EGFR等位基因片段(AF)的患者中,治疗两周后的AF值明显降低,EGFR突变几乎达到了完全清除。中位PFS未达到,预估值为22.5个月,要优于奥希替尼既往单药的数据(18.9个月)。此外,对于疾病进展的患者,未发现EGFR靶点的二次突变,也未发现有组织学转化。

▍专家解读:这么猛的方案,人群筛选很关键

储天晴教授认为这项研究让人眼前一亮。“由于一代和三代EGFR-TKI呈现耐药后互补治疗的状态,研究者认为双TKI联用可延缓耐药突变出现引起的PFS缩短。但这项创新性研究还存在一些值得思考的地方:

①一代EGFR-TKI耐药后有约50%患者不会T790M突变,对于这类患者,在一线就加入奥希替尼是否属于过度治疗?因此,双TKI联合方案可能需要合适的筛选方式来选择合适的人群进行使用。

②T790M和C797S耐药性突变的解决方案是目前比较明确的,处理也较为简单,我们都不怕。因此,在一线直接运用双TKI来治疗是否会引起其他较难治的旁路激活出现,导致耐药后治疗更棘手,这是临床医生比较担忧的。

③研究者也设计过双TKI交替治疗的研究,交替和联合究竟哪种更好?有待我们去探索。”

EGFR-TKI一线治疗方案众多,除了单药治疗外,还要EGFR-TKI联合抗血管生成药物、EGFR-TKI联合化疗和双TKI,患者该如何选择?

李琳教授表示:“一代EGFR-TKI一线治疗的PFS大多不超过1年,奥希替尼会更长,不过大家都希望能进一步提升靶向治疗的疗效,扩大获益,于是就有了各种各样的联合方案。

所有的联合方案结果都让我们看到了PFS的显著获益,但不一定能转化成OS获益。我个人认为,对于EGFR L858R突变类型的晚期NSCLC患者,用TKI单药的疗效相对较差一些,可以给予联合方案来提高疗效。

另外,有伴随突变(如TP53)的患者容易影响TKI疗效,对于这部分人群联合或许是更好的方案,许多研究者目前也在进行相关研究。除了以上因素,我们还需要考虑患者年龄、身体情况、对治疗强度的意愿和对生活质量的要求来综合判断。”

三、治疗HER2突变后线ORR超60%,新型“广谱”抗癌药势不可挡

▍研究介绍

最后,纪念斯隆凯瑟琳癌症中心Bob Li教授介绍了DESTINY-Lung01研究结果。

DS-8201是新型抗HER-2的抗体偶联药物(ADC)型药物,该药临床研发进展神速,目前已经获得FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及以上治疗。在DESTINY-Lung01 II期研究的队列2中,纳入了42例HER2突变晚期NSCLC患者,其中35.7%为亚裔。

患者既往中位治疗线数为2,其中有54.8%用过PD-1/PD-L1单抗治疗,45.2%在基线具有脑转移。

结果显示,ORR为61.9%,DCR为90.5%,中位PFS为14个月,中位OS未达到。从缓解时间来看,多数患者出现缓解或疾病稳定的时间为6个月左右。安全性方面,共有5例患者出现间质性肺炎,均为2级。

▍专家解读:期待更多高效的跨癌种治疗靶向药

储天晴教授认为:“DS-8201药物由两部分组成,分别是可以精准识别HER2高表达/突变的曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂。这个药物已经获得FDA批准用于乳腺癌,今年3月也在日本获批。

我个人觉得,它是一个具有重大意义的药物,在多个癌种中都报道了不错的疗效,在HER2突变晚期NSCLC的有效率可以达到61.9%,这是非常令人满意的消息。

我希望DS-8201能尽快在国内获批给更多肿瘤患者带来高效的靶向治疗药物,也特别期待将来有更多这种‘广谱’抗癌药物的出现,来帮助更多癌种的患者。”

对于ASCO年会出现的创新药物,李琳教授谈到:“对于肺癌的靶向治疗,我们一直有非常多的药物在做探索,比如今年ASCO报道的MET抑制剂沃利替尼和HER2靶向药DS-8201。

目前出现的新型药物大多都是针对人群占比不高的靶点,但是随着这些新药的不断研发,这对于肺癌的精准治疗非常有意义。我很期待随着检测平台技术的提升,未来有更多的药物可及。”

肺癌靶向治疗发展迅速,期待CSCO和ESMO年会报道

储天晴教授指出,近几年NSCLC靶向治疗发展迅速,未来发展方向主要有以下几点:

①耐药机制的探索:二代、三代TKI的耐药机制有待揭晓;

②更好基因检测平台的出现:希望未来国内有更规范的大panel二代测序(NGS)检测平台获批;

③罕见突变药物的研发:BRAF、RET、MET等突变的研究越来越火热,期待有更多相关药物的出现;

④联合治疗方向的探索:联合化疗、抗血管生成药物、免疫治疗等都是今后的发展方向;

⑤新辅助/辅助治疗:靶向治疗往前推进,用于早期NSCLC患者;

⑥特殊人群(如脑转移、老年人)和真实世界的治疗数据。

谈及肺癌进展,马上在9月中下旬要举行的中国临床肿瘤学会(CSCO)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上又将迎来新一轮研究结果公布。

对此,李琳教授表示,“在CSCO年会上我想会有更多国内创新药物的研究报道,如TKI靶向药物、抗血管生成药物(阿帕替尼、安罗替尼)、免疫治疗药物等,期待能看到更多的中国好声音。

对于ESMO大会,我很期待有新型靶向药物的数据公布如KRAS抑制剂AMG510肺癌数据更新,以及能克服耐药相关的后线治疗策略的公布包括免疫治疗在TKI耐药后的运用。”

随着新药不断的问世以及新诊疗策略的探索,肺癌患者的治疗选择越来越多,总生存已经得到明显提升,前景可期。

专家简介

李琳教授

北京医院肿瘤内科主任,主任医师

北京肿瘤学会副理事长

北京肿瘤学会肺癌专业委员会主任委员

北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员, 内科学组组长

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常务委员

中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会肺癌控制与预防分会常务委员

中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员

储天晴教授

主任医师,博士,硕士生导师

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科

CSCO肺癌学组青年委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会青年委员

上海市医学会科普专委会委员

CSCO抗血管靶向委员会委员

世界华人肿瘤医师协会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业青年委员会委员

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