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镭-223登陆中国!为CRPC骨转移患者带来三重获益

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氯化镭[223Ra]注射液获批上市后,为中国前列腺癌骨转移患者带来有效且安全的治疗方案!

2020年8月27日,多菲戈(氯化镭[223Ra]注射液)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者。

氯化镭[223Ra]注射液(简称:镭-223)是一款发射α粒子的放射活性治疗药物,关键III期ALSYMPCA研究证明与安慰剂相比,它可改善总生存期(OS)并延迟至首次症状性骨骼事件(SSE)的时间。

在镭-223国内获批之际,为了让更多医生了解到这款新药的临床应用知识,“医学界”有幸邀请到第四军医大学西京医院核医学科汪静教授、浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科谢立平教授和四川大学华西医院泌尿外科李虹教授为我们分享镭-223在我国获批上市的临床意义。

汪静教授:

揭开发射α粒子放射性药物的“神秘”面纱

汪静教授

西京医院核医学科主任、教授、博士生导师

中华医学会核医学分会第十一届委员会候任主任委员

陕西省医学会核医学与分子影像分会主任委员

镭-223亲骨性高,是全球首个获批的α粒子靶向治疗药物

镭-223是一种发射α粒子的放射性治疗药物。氯化镭[223Ra]注射液2013年5月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,用于治疗有骨转移症状但无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者,在前列腺癌高发的欧美国家积累了一定的临床经验。

值得庆贺的是,该药将于近日在我国获批治疗CRPC,有望推动放射性治疗药物的进一步发展。

关于镭-223的作用机制,汪静教授谈到:“镭-223是一种发射α粒子的靶向治疗药物,其活性部分模拟了钙离子,通过与骨骼中的羟基磷灰石(HAP)形成复合物,具有亲骨性,尤其是骨转移病理骨增生活跃的区域。

镭-223发射的α粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发双链DNA断裂,从而产生强效的细胞毒效应。同时,由于其α粒子发射半径小于100微米(不到10个细胞直径),能够最大限度地减少对周围正常组织的伤害。”

镭-223高LET,是一种新颖的靶向内照射治疗药物

前列腺癌属于骨转移高发的一种恶性肿瘤,临床常用的外放射治疗能缓解骨转移引起的疼痛,减少病理性骨折的发生及减轻肿瘤对脊髓的压迫症状。而我们所说的α放射性核素镭-223以及目前临床常用的β放射性核素如锶-89、钐-153等均属于靶向内照射治疗。

锶-89能聚集在有活性成骨组织的骨转移灶内,利用所发射的β射线杀死癌细胞,进而达到镇痛效果。锶-89所发射的纯β射线在注射后可快速被骨摄取,其半衰期为50.5天。

而钐-153是由中子轰击浓缩的钐-152氧化物而来,可同时发射β和γ射线,使得肿瘤细胞可持续暴露于较高辐射剂量的β射线下达到局部治疗的目的。

他们共同的特点是:低线性能量传递(LET)仅引起单链DNA破坏,而单链的破坏对侧链做模板可以很容易修复,单链的破坏很少引起细胞死亡。

“不同于发射β粒子的放射性核素,镭-223属于高LET射线,发射 α粒子引起肿瘤细胞双链DNA断裂,且这种双链损坏很难被修复,这与β粒子造成的单链DNA断裂相比具有明显优势。

镭-223在极小空间内(2~10个细胞距离)对肿瘤组织释放较高的能量,对周围正常组织造成的伤害极小。此外,镭-223的半衰期为11.4天,可保证其抗细胞增殖效应大为延长。

Ⅲ 期临床研究ALSYMPCA显示,镭-223可明显改善CRPC患者的总生存期(HR=0.70)并明显延迟出现症状性骨骼事件的时间(HR=0.66)。”汪静教授为我们解释了镭-223与临床常用的β核素的不同之处。

总之,镭-223 是首个用于骨转移CRPC、在缓解骨痛症状的同时能延长生存期、降低死亡风险的放射性药物。它具有使用方便、对骨转移灶有高亲和力; 局灶性地对肿瘤细胞发挥强有力的细胞毒效应; 治疗相关不良反应轻微、可控的特点。

发射α粒子的核素的辐射危害通常较低

汪静教授指出:“获得疗效的同时,放射性药物治疗的安全性一直是大家最为关注的问题之一。其实掌握了正确的使用方法,明确适应证和禁忌证,临床应用的安全性是无须担忧的。”

“和β粒子核素治疗相比,α粒子的射程仅有2-10个细胞,且所用剂量很小,因此,治疗后的患者对医护人员、患者家属以及公众的潜在辐射风险比较低。

目前,镭-223的标准给药剂量为55 kBq/kg,对于一个体重70kg的成年人来说,这意味着患者注射的放射性活度仅为3.5 MBq(约95 uCi),与其它放射性核素治疗相比,剂量低1-2个数量级。

α粒子穿透性弱,易于防护,医务人员在给药过程中,只需要佩戴医用手套。”

国际辐射防护委员会、美国辐射防护委员会和核监管委员会推荐,镭-223治疗、随访可以在门诊进行。据估算,在公共场所,周围人群所受辐射剂量低于1 mSv;治疗过程中医护人员所受辐射量低于5 mSv。

因此无需限制患者与亲友、同事日常接触。值得注意的是,镭-223对医护人员、陪护者和患者的家庭成员的潜在辐射危险主要来自患者尿、粪或呕吐物,处置时应予以注意。

谢立平教授:

镭-223给前列腺癌骨转移患者带来了新的选择

谢立平教授

教授、主任医师、博士生导师,留德医学博士,并取得德国行医执照

浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科主任

中华医学会泌尿外科学分会(CUA)副主任委员、微创学组组长

国际泌尿外科学会(SIU)科学委员会理事,中国国家代表

亚洲泌尿外科学会(UAA)副秘书长

浙江省医学会泌尿外科学分会主任委员

浙江省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员

《中国前列腺增生诊治指南》主编

2020年获欧洲泌尿外科学会(EAU)荣誉会员

2012年获得世界华人泌尿外科学会授予的“世界华人泌尿外科成就奖”

2014年荣获中国泌尿外科最高奖项吴阶平泌尿外科医学奖

2018年获得第二届国家名医盛典“国之名医·卓越建树”奖

2018年获中华医学会泌尿外科学分会华佗奖

2019年获中华医学会泌尿外科学分会金膀胱镜奖

镭-223降低前列腺癌骨转移患者的死亡风险达30%

谢立平教授指出镭-223在国内能获批主要是基于关键性III期ALSYMPCA研究。ALSYMPCA是一项关于镭-223+最佳标准治疗(BSC)vs 安慰剂+BSC用于治疗伴骨转移的症状性CRPC患者的 III期、随机化、双盲、安慰剂对照的国际研究。

该项试验在19个国家超过100个中心共入组了921名患者,研究治疗包括镭-223或安慰剂最多6次静脉内注射治疗,两次注射之间间隔4周。研究的主要终点是OS,关键次要终点是至SSE的时间等等。

根据研究揭盲后的最新分析结果显示,镭-223治疗的患者 vs 安慰剂治疗的患者OS显著改善(14.9个月 vs 11.3个月),死亡风险降低30%[HR=0.695(95% CI 0.581-0.832)]。

此外,相比安慰剂组,镭-223组患者至SSE的时间被推迟了5.8个月(15.6个月 vs 9.8个月)。这表明,镭-223能显著延长发生骨转移的CRPC患者的总生存时间,且其他所有次要有效终点指标均有利于镭-223组。

此外,镭-223具有较高的安全性。与安慰剂组对比,镭-223组发生任何级别不良事件(AEs)(93% vs 96%)、3或4级AEs(56% vs 62%)、严重AEs(47% vs 60%)及由于AEs而中断药物治疗(16% vs 21%)的患者比例均较低。

接受镭-223的患者中最常见的AEs(≥10%)为恶心、腹泻、呕吐和外周性水肿。最常见的血液学实验室异常(≥10%)为贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少,整体安全可控。

镭-223治疗前列腺癌骨转移具有“三重获益”

骨是前列腺癌最常见的远处转移部位,超过80%的前列腺癌患者会发生骨转移。晚期骨转移严重影响患者的生活质量,同时也是导致其死亡的重要因素。

治疗前列腺癌骨转移疾病过程中缓解骨转移灶产生的疼痛以及改善其运动机能、防止及延缓骨相关事件发生成为关键。

“镭-223是全球首个α粒子靶向治疗药物,在此前我国没有类似药物获批。与既往的放射性核素药物不同,镭-223用于前列腺癌骨转移治疗带来了三重获益:显著延长OS并推迟骨骼相关事件发生时间、不良反应较安慰剂组相似或更低、改善患者生活治疗。

因此,镭-223是首个显著延长了患者的生存时间并且提高了患者生活质量的放射性核素药物。”谢立平教授给予了镭-223很高的临床应用评价。

目前我国前列腺癌患者的5年生存率与国外仍差距较大,让患者有生活质量的延长生命是医患共同的追求,镭-223的获批上市给国内的前列腺癌患者带来了新的治疗选择。

李虹教授:

新药的引入将改变临床治疗格局

李虹教授

主任医师、博士生导师

曾任四川大学常务副校长

中华医学会泌尿外科学分会副主任委员

中国医师协会泌尿外科学分会副会长

国务院享受特殊津贴专家

中华医学会泌尿外科学分会结石学组副组长

四川省医师协会会长

四川省医师协会泌尿外科分会会长

四川省医学会泌尿外科专业委员会前任主任委员

镭-223为临床医生提供了前列腺癌骨转移治疗的全新“武器”

谈到前列腺癌的治疗,李虹教授说道:“我国前列腺癌的治疗在临床上已经历了传统外科和内分泌治疗时代,国内的治疗技术在不断与世界接轨的同时,依然面临着新型药物引进滞后的现状,但每一个新药物的引入都会改变临床的治疗格局。”

新药的上市是为了填补临床未被满足的需求,我国前列腺癌骨转移的治疗仍有未被满足的需求,无法让患者全面获益。

目前,双膦酸盐可以说是临床上治疗前列腺癌骨转移病灶的常用药物,可减少和延迟骨相关并发症的发生,有效控制疼痛,从而改善患者生活质量,但无法延长患者OS。

效果类似的还有RANK配体(RANKL)抑制剂denosumab以及放射性药物锶-89、钐-153等等,但它们均不能延长OS,且不良反应大,故未获广泛应用。

不可否认的是,镭-223为临床医生提供了一个新的前列腺癌骨转移治疗“武器”。

“镭223作为α粒子靶向治疗药物,是骨靶向治疗,对于前列腺癌骨转移的患者都可以使用镭-223进行治疗,相信很多中国医生都会愿意去尝试。

既往的放射性核素药物只能降低骨相关事件和改善骨痛症状,但不能改善OS,而镭-223能够显著改善OS,并且有较低的不良事件发生率,也能改善患者的生活质量,对于临床医生是全新的治疗手段。”

镭-223在国外真实世界用药经验丰富,期待国人数据的积累

“随着近年来国内引入新药的速度加快,研究设计越来越严谨,入组人数越来越多,都让创新药物的循证证据更加充分。

在此次镭-223获批之前,我国尚无此类药物获批。镭-223已经于2013年5月和11月相继获美国FDA和欧盟委员会(EC)批准,在前列腺癌高发的欧美国家积累了六七年的真实世界用药经验,疗效可见,安全性可控。”

李虹教授指出镭-223在真实世界多年的使用经验验证了其临床价值。

李虹教授表示:“在新药和原有的治疗方案如放化疗中选择,终归需要综合考虑患者的个体情况判断,疗效、安全性、耐受性以及支付能力都是需要考虑的。

镭-223为代表的新型放射性药物进入临床,也会让更多专家能使用与国外同样的治疗手段,拓展新的药物领域使用经验,未来也有更多机会在真实世界中产出中国专家的学术成果。”

小 结

目前,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南已将镭-223纳入治疗伴有症状性骨转移前列腺癌患者的I类推荐药物;欧洲泌尿外科学会(EAU)指南已将其列为mCRPC一线治疗药物之一(强推荐)。

相信镭-223在国内的获批,可以积累更多的国人临床用药经验,给更多前列腺癌骨转移患者带来新的希望。

未来,随着更多研究的进行和结果发布,镭-233在临床的治疗方案将不断验证和总结,其在转移性前列腺癌的治疗中也将发挥更大的作用。

■ 简明处方信息

【药品名称】

通用名称:氯化镭[223Ra]注射液;英文名称:Radium [223Ra] Chloride Injection;商品名称:多菲戈®,Xofigo®

【成份】

本品主要成份为氯化镭[223Ra]

【适应症】

多菲戈是一种发射α粒子的放射性药物,用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌患者。

【用法用量】

推荐剂量:多菲戈的剂量方案为每千克体重55 kBq(1.49 µCi),每4周注射1次,全疗程共计注射6 次

用法:缓慢静脉注射多菲戈1分钟以上

注射多菲戈前后用生理盐水冲洗静脉导管或套管

如适用,丢弃任何未用部分。使用处置说明请参见“使用/处置说明”。

【不良反应】

十分常见的不良反应(≥10%)为腹泻、恶心、呕吐、血小板减少症。最严重的不良反应为血小板减少症和中性粒细胞减少症。详情请参考说明书

【禁忌】

本品禁止与醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用

【注意事项】

详情请参考说明书

【药物分类】

处方药

【生产企业】

企业名称:Bayer AG;生产企业:Institute for Energy Technology (IFE);生产地址:Instituttveien 18, NO-2007 Kjeller, Norway

【说明书版本】

核准日期:2020年 08月 27日 修改日期:2020年08月27日 (以最终说明书为准)

关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书

外部资料:仅供医疗卫生专业人士学术交流使用

PP-XOF-CN-0023-1

参考资料:

[1]温耀安, 王沈凡, 宋先璐,et al. 二氯化镭223治疗伴骨转移前列腺癌的药理及临床评价. 2016, 37(11): 878-880.

[2]徐晓峰, 位志峰, 张征宇. 镭-223治疗前列腺癌骨转移研究进展[J]. 中华男科学杂志, 2017(1):78-81.

[3]]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Prostate Cancer(Version 2.2020).

[4]EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2020.

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