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黄镜教授:食管癌免疫治疗的新进展和挑战

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食道癌(EC)是全世界第六大普遍肿瘤。中国是食道癌多发我国,患病率与致死率均占全世界的一半之上。近些年,免疫检查点缓聚剂等药物或新模式的出現,为我国食道癌病人产生了新的医治挑选和期待。

前不久,我国医师协会肿瘤多课程诊治技术专业联合会创立交流会暨首届学术研究交流会于今年8月29日北京市成功举办,大会期内,中国医科院肿瘤医院门诊黄镜专家教授就食道癌免疫疗法的重大进展和挑戰开展了详细介绍。

黄镜 专家教授

博士、主任医生、专家教授、博导

中国医科院肿瘤医院门诊消化内科办公室主任

我国临床医学肿瘤学研究会(CSCO) 专家

CSCO食道癌权威专家联合会副主委兼理事长

CSCO肿瘤心脏病学权威专家联合会副主委

北京希思科交换机临床医学肿瘤学科学研究慈善基金会专家

北京市医师协会结直肠肿瘤技术专业联合会副主委

中国老年学和创伤外科会肿瘤康复治疗联合会副主委

中国抗癌协会食道癌技术专业联合会常委会

我国医师协会结直肠肿瘤技术专业联合会常委会

我国医师协会结直肠肿瘤技术专业联合会消化内科医治联合会副主委

两岸医疗卫生沟通交流研究会肿瘤预防权威专家联合会胃癌学组副处长

末期食道癌的免疫疗法

现阶段世界各国早已进行多种免疫检查点缓聚剂运用于末期食道癌輔助医治的临床研究。

一 PD-1抗原在末期食道癌的后线(2L )医治

1.ATTRACTION-01科学研究

ATTRACTION-01是一项来源于日本国的对外开放、多管理中心Ⅱ期临床实验,探寻了纳武利尤单抗用以医治规范放化疗不成功的食道癌的临床医学功效。

在入组的64例可评定患者中,客观缓解率(ORR)做到17.2%,反映延迟时间(DoR)为11.17月,负相关总存活(OS)做到10.8个月,2年存活率做到17.2%,换句话说17.2%的末期食道癌后线病人还能有超出2年的存活期。

提醒纳武利尤单抗在末期食管鳞癌病人的后线医治中具备优良的安全系数和病症控制率。

2.KEYNOTE-028科学研究

KEYNOTE-028 科学研究是一项评定帕博利珠单抗用以PD-L1呈阳性的进度期食道癌或是胃食道交界处癌的多管理中心Ib期科学研究。

该科学研究共入组23 例PD-L1 呈阳性的末期食道癌病人,负相关年纪65 岁,在其中鳞癌病人17 例,食道胃接合部腺癌5例。

现阶段的科学研究数据显示ORR做到了30%(40%腺癌,29%鳞癌),负相关DOR未做到(5.5-11.8 月),随意等级医治关联性不良反应(TRAEs)为39%,3级TRAE为17%,未出現四级医治关联性AEs、因医治有关身亡和副作用造成的断药。

KEYNOTE-028科学研究初次确认了帕博利珠单抗医治末期食道癌的功效和安全系数。

3.KETNOTE-180科学研究

KEYNOTE-180是一项评定帕博利珠单抗单药治疗以往医治过的进度期食道癌或是食道交界处癌的II期科学研究。

KEYNOTE-180科学研究列入了没经挑选PD-L1表述的以往多段经治的(三线及之上)末期食管鳞癌或腺癌/食道胃接合部癌病人(食管鳞癌病人63 例,腺癌病人58例),给予帕博利珠单抗单药200mg医治,每3周给药一次,医治直到2年或PD或不能承受的副作用断药。

截止20187月29日,总体群体ORR(CR、PR)为10%,mOS为5.8 月,12个月OS 率是28%。入组病人整体耐受力优良,3-5级AE为12%。科学研究数据显示放化疗后进度的末期食道癌能从帕博利珠单抗医治中获利。

除此之外,国内PD-1单抗卡瑞利珠单抗特瑞普利单抗也主要表现出了基本功效和安全系数。卡瑞利珠单抗二线及之上医治末期食管鳞癌的I期科学研究显示信息,ORR为33.3%;特瑞普利单抗医治经治不成功的末期食管鳞癌病人,ORR为23.5%。

今年ASCO上公布的数据显示,特瑞普利单抗医治转移癌食管鳞癌ORR做到18.6%,47.5%的病人得到病症控制(DCR)。

而对比11q13地区增加的病人,无11q13地区增加病人得到高些的ORR和更长的无病症进度存活(PFS),提醒11q13地区增加可能是转移癌ESCC病人接受抗PD-1抗原医治的预后不良指标值。

进一步对11q13地区可能存有的免疫疗法抗药性遗传基因的科学研究已经开展。

二 PD-1抗原在末期食道癌的二线医治

今年3项对于末期食道癌二线医治的III期临床研究早已确认了免疫疗法能给食道癌末期病人产生显著获利。

1. KEYNOTE-181科学研究

KEYNOTE-181是一项任意、对外开放标识的III期临床实验,致力于评定帕博利珠单抗二线医治末期或转移癌食道或食道胃交界处癌的功效和安全系数。

该科学研究列入了628名末期或转移癌腺癌或鳞状细胞癌食道癌,或胃食道联接部Siewert I型腺癌病人,这种病人在一线规范治疗法后病症进度,依照1:1的占比任意接受帕博利珠单抗单药治疗(200mg Q3W)或放化疗(包含多西他赛、紫杉醇或伊立替康)。

依照病理学和地域开展层次,关键科学研究终点站为鳞癌、PD-L1 CPS≥10%及ITT人群的OS。主次终点站包含无进度存活期(PFS),ORR和安全系数/耐受力。

帕博利珠单抗组和放化疗组的负相关随诊期各自为7.一个月和6.9个月。数据显示,在PD-L1表述呈阳性(CPS得分≥10)的病人中(n&#x三d;222),帕博利珠单抗组的负相关OS为9.3个月,而放化疗组的负相关OS为6.7个月,帕博利珠单抗减少了31%的身亡风险性(HR &#x三d; 0.69,95%CI 0.52-0.93,p &#x三d; 0.0074)。

帕博利珠单抗组病人在12个月时的总存活率也更有优点,约为43%,而放化疗组的这一占比仅为20%。安全系数层面,帕博利珠单抗组的总体药品有关不良反应(64% vs 86%)及3-5级药品有关不良反应(18% vs 41%)均低于放化疗组。

KEYNOTE-181研究表明,帕博利珠单抗二线医治可明显改进PD-L1 CPS≥10%的末期食道癌病人的OS,且安全系数更强。因而,英国FDA 准许帕博利珠单抗为PD-L1 表述呈阳性( CPS≥10 分) 的食管鳞癌病人规范二线医治药品。

2.ATTRACTION-03科学研究

ATTRACTION-03是一项国际性多管理中心、任意、对外开放标识的III期临床实验,致力于评定纳武利尤单抗比照紫衫烷类(紫杉醇或多西他赛)用以以前铂类或氟脲嘧啶放化疗不耐受的食管鳞癌(包含腺棘癌)的功效。

共入创了419例病人,210例病人接受纳武利尤单抗医治,209例病人接受放化疗。关键科学研究终点站为OS,主次科学研究终点站为PFS,ORR,DOR,安全系数。

科学研究数据显示,与放化疗组对比,纳武利尤单抗组明显改进了OS,2组的负相关OS各自为10.9个月和8.4个月(HR&#x三d;0.77,P &#x三d; 0.019)。在安全系数层面,纳武利尤单抗组的3级或四级医治有关不良反应相对性较少。

ATTRACTION-3研究表明纳武利尤单抗为末期食管鳞癌病人出示了一种新的规范二线治疗方案。因而,英国FDA 准许纳武利尤单抗用以此前接受氟嘧啶和铂类放化疗后病况进度的不能摘除、末期,发作或转移癌食管鳞癌病人的医治。

3.ESCORT科学研究

ESCORT科学研究是在我国自主研发PD-1缓聚剂卡瑞利珠单抗第一个对于我国群体末期食管鳞癌二线医治的临床研究,为在我国食管鳞癌二线医治出示了高品质循证医学直接证据。

本科学研究自17年五月至2018七月,全国各地40多家管理中心共列入457例以往接受一线放化疗不成功的末期/转移癌食管鳞癌病人,入组病人按1:1任意分派为卡瑞利珠单抗组(228例)和放化疗组(220例),

各自接受卡瑞利珠单抗单药治疗(200 mg,每2周给药一次)或学者挑选的化疗方案医治:多西他赛(75 mg/m2,每3周给药一次)或伊立替康(180 mg/m2,每2周给药一次)。科学研究的关键终点站为OS。

剖析数据显示,与放化疗对比,卡瑞利珠单抗可明显增加病人的负相关OS(8.3个月vs 6.2个月),减少身亡风险性近30%,另外卡瑞利珠单抗组病人的ORR高些(20.2% vs 6.4%),DoR更长(7.4个月 vs 3.4个月)。

在安全系数层面,卡瑞利珠单抗的耐受力优良,安全性、可控性。卡瑞利珠单抗有希望变成部分末期/转移癌食管鳞癌二线规范医治的新挑选。

三 PD-1抗原在末期食道癌的一线医治

1.KEYNOTE-590科学研究

KEYNOTE-590是一项任意,双盲,III期临床研究,致力于评定帕博利珠单抗协同放化疗与安慰剂效应协同放化疗比照用以一线医治部分末期或转移癌食道癌(鳞癌、腺癌和SiewertⅠ型食道胃接合部腺癌)的功效。

科学研究关键终点站是OS和PFS。主次终点站包含ORR,反映延迟时间和安全系数。该科学研究共入组749名病人,結果做到了OS和PFS的双向关键终点站。另外还做到了ORR的重要主次终点站,详尽数据信息将于今年欧州肿瘤内科学会(ESMO)上发布。

2.CheckMate-648科学研究

全世界III期CheckMate-648研究目标列入939例食管鳞癌病人,致力于评定纳武利尤单抗 伊匹木单抗、纳武利尤单抗 放化疗、放化疗做为一线治疗法对食管鳞癌病人功效和安全系数的差别,我国23家医院门诊参加该科学研究。

3.NCT03603756科学研究

卡瑞利珠单抗协同阿帕替尼和放化疗用以末期食管鳞癌一线医治的II期临床实验数据显示,ORR做到了80%(24/30),DCR为96.7%(29/30),且副作用可控性、可预估,提醒这一治疗方案或可成临床医学上该类病人新的医治挑选。

小结和未来展望

现阶段,末期食道癌早已进入了免疫疗法时期,摆脱了医治短板,使病人拥有越来越多的挑选。

免疫疗法在食道癌中的临床医学运用探寻进一步移位,包含一线医治,围术期新輔助和輔助医治及真实的世界科学研究,使我们看到了免疫疗法的无尽发展潜力,将来也有大量的体制等候大家挖掘。

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