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吴一龙教授团队:CSF基因分型或可指导奥希替尼治疗脑膜转移NSCLC

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以往科学研究显示信息,脑组织(CSF)可能比血液更比较敏感,可更合理提醒脑膜转移患者的基因的表达特点。CSF基因分型是不是可以预测分析脑膜转移患者应用EGFR TKI的功效尚不清楚。

前不久,吴一龙专家教授精英团队进行了一项科学研究,探寻了CSF基因分型在奥希替尼医治脑膜转移NSCLC患者中的预测分析使用价值,并剖析了奥希替尼医治进度后脑膜转移患者的抗药性体制。科学研究結果发布在《JTO》杂志期刊

选题背景

脑膜转移(LM)是末期非小细胞肺癌(NSCLC)的比较严重病发症之一,存活率很低。NSCLC产生脑膜转移概率为3%~4%,而EGFR突变NSCLC患者产生脑膜转移的概率约为10%。

脑膜转移患者的负相关总存活期(OS)为3~10个月。现阶段,脑膜转移患者的医治挑选比较有限,仍存有未被考虑的医治要求

奥希替尼是第三代EGFR TKI,被证实有极强的血脑屏障穿透性。以往科学研究显示信息,经奥希替尼医治脑膜转移 NSCLC患者的客观缓解率(ORR)约为55%~62%,负相关无进度存活期(PFS)为8.6个月~11.一个月。

神经中枢系统软件(CNS)转移具备不一样的抗药性体制,因而开展脑部穿刺活检并检验CNS进度时的继发性抗药性体制尤为重要。可是因为对CNS疾病开展肿瘤机构基因分型特别是在艰难,这为抗药性体制的探寻产生了挑戰。

以往科学研究显示信息,脑组织(CSF)可能比血液更比较敏感,可更合理提醒脑膜转移患者的基因的表达特点。研究发现,与颅外肿瘤对比,EGFR T790M突变非常少在CSF中检验到,而CSF基因分型是不是可以预测分析脑膜转移患者应用EGFR TKI的功效尚不清楚。

本研究假设CSF中的循环系统肿瘤DNA(ctDNA)基因分型可预测分析或区别奥希替尼医治脑膜转移患者的功效。科学研究另外剖析了奥希替尼医治脑膜转移患者的可能抗药性体制。

研究思路

二零一六年6月至今年十月期内,科学研究列入来源于广东肺癌研究室的EGFR突变、伴脑膜转移且每天接受80mg奥希替尼医治的末期NSCLC患者。在接受第一剂奥希替尼以前开展CSF和血液样版基因分型的脑膜转移患者列入序列1,序列2列入奥希替尼医治进度的脑膜转移患者并开展CSF基因分型。

科学研究对CSF ctDNA开展了第二代高通量测序。剖析了脑部PFS(界定为奥希替尼医治刚开始至脑膜转移进度)。

学者将序列2分为2个亚组,“仍T790M突变”界定为奥希替尼医治以前肿瘤/血液中及其确诊为脑膜转移时CSF中都检验到T790M突变。“T790M遗失”界定为奥希替尼医治以前肿瘤/血液中检验到T790M突变,而确诊为脑膜转移时未检验到T790M突变。

科学研究結果

45例脑膜转移患者(基准线时CSF基因分型能用)接受奥希替尼医治列入序列1,35例经奥希替尼医治进度的脑膜转移患者(抗药性时检验CSF基因分型)列入序列2。

序列1和序列2患者的负相关年纪各自为54岁和51岁,男士患者各自占40%和46%。序列1中,各自有7例、26例、12例患者接受奥希替尼做为一线医治、二线医治、三线及之上医治。序列2中,仅3例患者应用奥希替尼一线医治后进度为脑膜转移,32例患者应用奥希替尼二线及之上医治后进度为脑膜转移。

脑膜转移患者对奥希替尼的脑部反映及基准线CSF基因分型

在45例基准线可检验CSF基因分型的患者中,41例患者可评定奥希替尼的回复状况(图1),负相关脑部无进度存活期(iPFS)为9.6个月

CSF样版EGFR突变的敏感度为93.3%(42/45),42例患者可评定匹配血液样版,血液样版EGFR突变的敏感度为59.5%(25/42)。

CSF ctDNA基因的表达谱显示信息,86.7%(39/45)患者为EGFR 19 外显子缺少或21 L858R突变,TP53、EGFR增加、CDK4是最普遍的同歩突变种类,22例匹配血液样版检验到52.4%(22/42)患者为EGFR 19外显子缺少或21 L858R突变(图1)。

吴一龙教授团队:CSF基因分型或可指导奥希替尼治疗脑膜转移NSCLC

图1 脑膜转移患者奥希替尼脑部减轻状况及基准线CSF基因分型

CSF基因分型评定出奥希替尼医治有差别的脑膜转移患者亚群

19外显子缺少(n=21)比照L858R突变(n=14)患者显示信息出更强的负相关iPFS,各自为11.9个月和2.8个月(HR=0.27)

在可评定最好减轻的患者中,各自有50%(10/20)和21.4%(3/14) 19外显子缺少和L858R突变患者可做到一部分减轻(P=0.2)。

CSF基因分型患者中,T790M呈阳性患者(8例)比照T790M呈阴性(33例)患者的负相关iPFS显著更优质,各自为15.6个月和7.0月(P=0.04,HR=0.41)

同样,与T790M呈阴性患者对比,T790M呈阳性患者的负相关PFS也显著更优质,各自为12.5个月和5.8个月(P=0.04,HR=0.45)(图2)。

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图2 脑膜转移患者iPFS亚组分析

科学研究另外剖析了与EGFR比较敏感突变另外出現概率超出10%的突变对奥希替尼功效的危害(图2A)。数据显示,CDK4、CDKN2A和APC与较短iPFS有关,调节要素后显示信息,另外出現CDK4和CDKN2A突变提醒更短的iPFS

另外出現CDK4比照无 CDK4的负相关iPFS各自为 2.8个月和11.6个月(P=0.002, HR=10.29),另外出現CDKN2A比照无 CDKN2A的负相关iPFS各自为 2.5个月和9.6个月(P=0.04, HR= 5.52)(图3B-C).

科学研究也剖析了血液样版的基因分型,但沒有发觉预测分析或愈后要素。

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图3 并存突变与脑膜转移患者接受奥希替尼的功效有关

经CSF基因分型的T790M呈阴性脑膜转移患者一样获利于奥希替尼

根据CSF基因分型結果,33例患者在奥希替尼医治刚开始时T790M突变呈阴性。与以前結果相近, 19外显子缺少比照L858R突变患者的iPFS不错,各自为11.6个月和2.8个月(P=0.01,HR=0.2)。

调节要素后,另外存有FGF3突变患者的负相关iPFS更短(0.4个月和7.一个月)(P=0.001,HR=1.68)(表1)。

表1 T790M呈阴性脑膜转移患者应用奥希替尼功效剖析

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奥希替尼进度后脑膜转移的抗药性体制(序列2)

序列2患者经奥希替尼医治进度后检验了CSF基因分型,CSF和血液样版EGFR突变的诊断率各自为97.1%(34/35)和57.6%(19/33)。CSF样版检测中,另外存有的普遍突变为TP53、EGFR增加和CDKN2A。2例患者中检验到EGFR通道有关抗药性突变C797S突变。

可能的EGFR通道不有关抗药性体制包含MET出现异常、TP53和RB1并存突变(图4a)。一共23例患者在奥希替尼医治以前经肿瘤机构或血液样版检验了T790M突变,与血液样版对比,CSF中更加容易检验到并存突变(TP53、EGFR增加、CDKN2A、RB1、NTRK1、MET、CDK6)(图4B)。

奥希替尼医治进度后,各自在21.7%(5例)和78.3%(18例)患者中检验到“仍T790M突变”和“T790M突变遗失”。与仍T790M突变患者对比,T790M突变遗失患者的负相关iPFS更短,各自为7.4个月和13.6个月(P=0.01,HR=3.46)(图5C),而进度时血液样版T790M突变情况并沒有显示信息出两亚组的iPFS差别(图5D)

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图4 奥希替尼进度后脑膜转移抗药性体制剖析

科学研究结果

CSF基因分型可预测分析脑膜转移 NSCLC患者对奥希替尼医治的功效差别,细胞周期有关遗传基因突变与较弱愈后有关。此外,CSF检验或可表明奥希替尼医治进度后的抗药性体制,可能为脑膜转移患者的医治挑选出示其他信息

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吴一龙 专家教授

肿瘤学专家教授、博导、IASLC优秀科学奖获奖者

江西省人民医院门诊(GGH)终生负责人

我国肺癌质量控制管理中心负责人

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