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大咖解惑—-听罗婷教授聊聊皮下制剂的那些事儿

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2020年6月29日,美国FDA批准罗氏开发的一款新型皮下制剂PHESGO®(PH FDC SC),用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。

PH FDC SC是帕妥珠单抗(pertuzumab)+曲妥珠单抗(trastuzumab)+透明质酸酶(hyaluronidase)三合一固定剂量(FDC)皮下注射(SC)制剂,也是罗氏第一款将2种单克隆抗体放进同一皮下注射剂型的药物。

这无疑是个重大突破,也是HER2阳性乳腺癌治疗领域的一个重要创新。

2020年7月15日,在第5版乳腺癌NCCN指南更新中,同步增加了新备注“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+透明质酸酶三合一皮下注射制剂可以代替静脉注射帕妥珠单抗+曲妥珠单抗全身治疗”。

究竟乳腺癌领域的皮下制剂现状如何?PH FDC SC的疗效和安全性又如何,可以给医护工作者与患者带来哪些“变革”?

近日,医脉通有幸邀请到四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心罗婷教授就“乳腺癌治疗领域皮下制剂的那些事“,给大家做一一解读。

“氏”说新语,大咖解惑|听罗婷教授聊聊皮下制剂的那些事儿

罗婷 教授

四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心/肿瘤科 副教授 硕士生导师

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员

四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员

四川省医师协会乳腺专业分会常委,青委会副主任委员

您能否先为我们介绍一下什么是皮下制剂?目前在乳腺癌领域都有哪些皮下制剂?

罗婷教授:目前肠外给药的常见途径包括静脉注射(IV),皮下注射(SC)和肌肉注射(IM)。皮下制剂是一种可通过SC给药途径将少量药物注射于皮下组织的制剂;通常剂量固定,操作简单,给药时间短。

既往,由于皮下制剂允许的给药量较少(<1mL),药物不易扩散,所以应用较少。但随着制剂和给药技术的进步,皮下制剂也被不断改进,已应用于糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肿瘤等多个疾病领域3,4

在乳腺癌治疗领域,特别是在中国,抗肿瘤药物的皮下剂型是一相对陌生的概念。

2019年2月,美国FDA批准Herceptin Hylecta®(trastuzumab and hyaluronidase-oysk,曲妥珠单抗和透明质酸酶)皮下注射液(H SC),用于:

(1)联合化疗治疗早期HER2阳性乳腺癌(淋巴结阳性,或淋巴结阴性且ER/PR阴性或具有一个高危特征)患者;

(2)作为单一药物治疗既往已接受一种或多种化疗方案的转移性HER2阳性乳腺癌,或与紫杉醇联合用于未接受化疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者5

从此把这个更便捷、更安全、也更人性化的剂型带入了HER2阳性乳腺癌的治疗。

今年6月,美国FDA又批准PH FDC SC(pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidas e-zzxf injection)用于:

(1)与化疗联合用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(直径>2 cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗,作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分;(2)与化疗联合用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗;

(3)与多西他赛联合用于未接受过抗HER2治疗或化疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。

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简而言之,即FDA批准了H SC和PH FDC SC等同于其对应的静脉注射制剂在早期和晚期乳腺癌中已获批的所有适应症。值得关注的是,PH FDC SC是首个将两种单克隆抗体(帕妥珠单抗和曲妥珠单抗)以固定剂量组合用于SC给药的抗肿瘤疗法

为什么要研发这种两种单抗(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗)的皮下制剂呢?

罗婷教授:目前,曲妥珠单抗IV+帕妥珠单抗IV+化疗的方案已获EMA和FDA批准,并被国内外权威指南推荐为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗。

NeoSphere、APHINITY及CLEOPATRA研究表明,相较于曲妥珠单抗+化疗,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗可给HER2阳性早期和转移性乳腺癌患者带来更多获益。

然而,静脉输注曲妥珠单抗+帕妥珠单抗尚存在一些不足(图1),如:输液和观察时间长、医疗资源占用较多以及感染和血栓形成风险较高等。

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图1 长期静脉给药的挑战(点击可放大)

而乳腺癌抗HER2的里程碑药物——曲妥珠单抗,其皮下制剂H SC已被多个临床研究验证了安全性和有效性(表1),适应症在全球多个国家获批,得到指南广泛推荐,使越来越多的患者获益。

III期HannaH研究结果显示,曲妥珠单抗皮下给药的有效性不劣于静脉给药,同时安全性相当。

表1 H SC的主要三项研究汇总

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注:本表未汇总H SC的所有研究

所以,为了克服上述静脉输注单克隆抗体的弊端,缩短治疗时间,节省医疗保健资源,方便患者,同时保证曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案的疗效和安全性,很有必要研发一种将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合在一起的皮下制剂。

相较于帕妥珠单抗(P)+曲妥珠单抗(H)静脉输注(IV),PH FDC SC有何优势?

罗婷教授:PH FDC SC可以在节省医疗保健资源、时间和减轻患者/医护人员负担方面带来益处:

(1)P+H IV需单独两次静脉输注,而PH FDC SC(单次SC注射)的侵入性较小,使患者摆脱了与IV相关的疼痛、瘀伤和刺激性;且PH FDC SC无需静脉置管,从而降低患者感染的风险。

(2)相较于P+H IV,PH FDC SC的给药时间(5-8分钟)和观察时间(15-30分钟)大大缩短(表2),可以减轻患者和医护人员的负担;

(3)PH FDC SC固定剂量的制剂,无需进行剂量计算及配置,可以降低剂量错误的风险,减少药物浪费并节省药剂师的时间;

(4)皮下注射操作相对简单,适用于灵活护理模式。比如既可以在肿瘤科病房或肿瘤科门诊进行治疗,也可以在社区护理环境,甚至患者家中,由医疗保健专业人员进行治疗。

目前正在开发患者自行给药装置,将来患者经医疗保健专业人员培训后,有望自行在家中进行治疗,节省患者的就诊时间。

表2 P+H IV vs. PH FDC SC的特征比较6,11-12(点击可放大)

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此外,PHranceSCa患者偏好试验证实,相较于IV给药,患者更偏向于接受SC给药。

研究表明相对于IV给药,接受辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者中有85%更倾向于PH FDC SC,主要原因是PH FDC SC方案治疗时间更短,且给药过程更舒适。

在倾向于PH FDC SC的患者中,93%的患者具有“非常强烈”或“相当强烈“的意愿。

什么是重组人透明质酸酶(rHuPH20),其在PH FDC SC中有何作用?

罗婷教授:皮下注射时,药物须经由皮肤间质进入到作用靶点,而皮肤间质由胶原蛋白、纤维连接蛋白和透明质酸等大分子组成,结构复杂,限制了皮下注射药物的给药量(<1mL)。

rHuPH20是通过基因重组技术人工合成的人源性透明质酸酶,在PH FDC SC中加入rHuPH20可暂时性地降解注射部位的透明质酸,改变皮肤间质结构,提高组织通透性,允许将较大剂量的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗通过一次SC注射(15 mL负荷剂量;

10 mL维持剂量)递送,同时提升药物在组织间的扩散和传递效率(图2,3)。

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图2 rHuPH20在PH FDC SC中的作用(点击可放大)

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图3 加入rHuPH20后可使SC注射量>1 mL(点击可放大)

此次美国FDA批准PH FDC SC是基于FeDeriCa研究和您上述提到的PHranceSCa研究的结果,您能否为我们详细介绍一下FeDeriCa研究?

罗婷教授:FeDeriCa是一项随机、开放标签、III期研究,评估与P+H IV联合化疗相比PH FDC SC联合化疗的疗效和安全性(图4)。

研究共纳入了500例HER2阳性II-III C期乳腺癌患者,按1:1随机接受P+H IV或PH FDC SC联合化疗的新辅助治疗,并继续接受PH FDC SC或P+H IV / SC辅助治疗17,18

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图4 FeDeriCa研究设计(点击可放大)

该研究的主要终点是治疗的第7个周期(第8个周期给药前)PH FDC SC相对于P+H IV的帕妥珠单抗血药谷浓度的非劣效性,次要终点包括PH FDC SC相对于P+H IV的曲妥珠单抗血药谷浓度的非劣效性、tpCR和长期疗效(IDFS、EFS、DRFI和OS)以及安全性。

结果显示,相对于P+H IV,接受PH FDC SC治疗患者体内的帕妥珠单抗血药谷浓度达到非劣水平,达到了研究的主要终点(图5)。研究同时到达了曲妥珠单抗血药谷浓度非劣和tpCR可比的次要终点(图6)

且其他亚组(年龄,组织学亚型,组织学分级,绝经状态和种族)的tpCR率均一致。

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图5 FeDeriCa研究达到了主要终点(点击可放大)

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图6 FeDeriCa研究的tpCR结果(点击可放大)

PH FDC SC的安全性如何?

罗婷教授:安全性方面, PH FDC SC与P+H IV的安全性相当。FeDeriCa研究发现,PH FDC SC联合化疗与P+H IV联合化疗的安全性一致,未发现新的安全性事件,且不良反应(AEs)的发生率与包括曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗在内的其他研究一致

该研究共有95%的患者完成了新辅助治疗,两组间由于安全性/非安全性原因而停药的患者人数(5%)相似:P + H IV组停药10例(4%),PH FDC SC组停药14例(5.6%);

PH FDC SC在总体AEs,≥3-5级AEs、严重AEs和死亡方面均不劣于P+H IV。受试者最常见的AE包括脱发、恶心、腹泻、贫血和乏力,两组间的发生率相当。

上述研究表明,PH FDC SC疗效与安全性良好且优势明显,那么该制剂是否有望在中国获批?

罗婷教授:目前,一项名为FDChina的随机、多中心、开放标签、双臂III期研究正在进行中,旨在评估在中国HER2阳性早期乳腺癌患者中PH FDC SC联合化疗对比P+H IV联合化疗的药代动力学、疗效和安全性的非劣效性(图7),用药涉及新辅助到辅助治疗阶段;也将提供有关中国患者人群中PH FDC SC对比P+H IV的药代动力学、有效性和安全性的更多数据。

主要终点数据预计2021年底收集完毕(Primary Completion Date)23,其结果将支持PH FDC SC在中国的申报。

中国共有包括华西医院在内的18家中心(表3),目前正处在关键的入组阶段。欢迎符合纳入标准的患者到我们中心咨询,期待该药可以早日惠及中国患者。

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图7 FDChina研究设计(点击可放大 )

结语

PH FDC SC是首个包含两种单克隆抗体(帕妥珠单抗和曲妥珠单抗)的皮下制剂,已被FDA批准同时被NCCN指南收录。该剂型使用针头和注射器在大腿进行皮下注射,给药时间仅需5-8分钟。

研究表明,PH FDC SC的疗效和安全性与P+H IV相当,而由于治疗时间更短,且给药过程更舒适,患者也更倾向于选择PH FDC SC。

相较于静脉输注,PH FDC SC具有多个优势,包括:减少患者的成本和时间负担,节省医护人员的观察和管理时间,提高医疗机构的资源利用率等。希望PH FDC SC可以早日在中国获批,造福更多的乳腺癌患者。

表3 FDChina研究开放入组的中心列表(点击可放大)

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