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重走革命路石家庄站:从早期到晚期,从单药到联合,这里有最新肺癌诊疗动态

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秉承“红色精神”,肺癌规范化诊疗提升是一场持久战!

由上海市肺科医院、长三角肺科专科联盟、泛长三角胸部肿瘤联盟、医学界传媒承办的2020年“重走革命路——肺癌规范诊疗基层巡讲”已在延安、鞍山、湘潭、徐州等各地顺利开展数场学术会议。

10月31日,“重走革命路——肺癌规范诊疗基层巡讲”来到了河北石家庄,通过线上/线下双并行的方式分享药物与放疗的联合、三代TKI的耐药治疗策略、术后辅助靶向治疗、靶向联合化疗的探索、EGFR- TKI的排兵布阵等等焦点话题,为基层医院传递肺癌最新学术进展。

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石家庄会议现场

河北省胸科医院刘欣燕教授在会议开场致辞中指出,“虽然新冠疫情还未结束,但是全球抗疫战已经取得了阶段性的胜利。肺癌是我国发病率和死亡率位居首位的恶性肿瘤,我国肺癌临床诊疗水平还有很大的提升空间。

提升肺癌规范化诊疗水平也是一场艰苦的战役,‘重走革命路——肺癌规范诊疗基层巡讲’将革命的‘红色精神’贯穿全程。本次会议有幸邀请到了领域内知名的专家为我们分享肺癌领域的最新进展和热点。”

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刘欣燕教授

重新出发:优化药物联合策略,探讨耐药治疗策略

张洁教授:放疗与药物在不可切局晚期NSCLC治疗的探索

上海市肺科医院的张洁教授指出,我国约有四分之一的肺癌患者确诊时已为III期(局部晚期),其中多数患者失去了最佳手术机会,而以治愈为目标的根治性治疗是III期非小细胞肺癌(NSCLC)不可或缺的治疗手段。

多学科诊疗(MDT)模式治疗可以为III期NSCLC患者带来整体生存率的提高。尽管同步放化疗是不可切除III期NSCLC治疗的标准方案,但目前总体疗效并不令人满意。不可切除III期NSCLC治疗亟需新的治疗策略来改善患者的生存获益。

局部晚期NSCLC存在异质性和复杂性,单一的治疗方式难以达到预期,联合治疗成为未来的趋势,免疫治疗联合同步放化疗开启了III期NSCLC治愈的新时代。

放化疗与免疫治疗具有协同抗肿瘤作用的理论基础:化疗和放疗可以直接杀伤肿瘤细胞,增加肿瘤抗原释放、提高免疫原性,促进获得性免疫响应;PD-L1抑制剂阻断PD-L1与PD-1结合,使T细胞恢复活性,活化的T细胞杀伤肿瘤。

PACIFIC研究是免疫治疗首次在III期NSCLC中的探索,度伐利尤单抗成为了首个在不可切除III期NSCLC同步放化疗后维持治疗取得阳性结果的药物。

2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了PACIFIC研究3年总生存(OS)结果,度伐利尤单抗治疗组3年OS率高达57%。

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另一方面,为了进一步扩大患者获益范围,EGFR-TKI和放疗的联合探索也是临床热点。

针对Ⅲ期EGFR突变肺癌患者,多中心、随机的Ⅱ期临床研究(RECEL研究)评估放疗联合TKI治疗与放疗联合依托泊苷+顺铂(EP)方案治疗的疗效和安全性,

结果表明,与同步放化疗相比,EGFR-TKI同步放化疗可以显著延长EGFRm+患者的无进展生存(PFS)(27.9个月 vs 6.4个月)。

此外,2020年ASCO年会上报道了一项回顾性研究分析针对不可切局晚期EGFR突变患者放疗联合EGFR-TKI一线治疗的效果,结果显示放疗联合EGFR-TKI一线治疗显著改善中位PFS和OS,中位随访35.7个月,整体队列的中位PFS和OS分别为16.9个月和55.4个月。

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张洁教授指出,探索放化疗+奥希替尼维持治疗用于局部晚期NSCLC的LAURA研究正在进行中,期待未来该结果会给EGFR突变阳性、III期、不可切除NSCLC患者联合放化疗提供更多的临床医学证据。

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张建伟教授:奥希替尼耐药后治疗策略

解放军总医院第7医学中心的张建伟教授针对奥希替尼耐药后的治疗策略进行了介绍和分析。

随着FLAURA研究的公布,奥希替尼成为了EGFR-TKI 治疗史上第一个真正有统计学意义的 OS 获益靶向药物。目前,ESMO NSCLC指南2020更新版、NCCN NSCLC指南2020 V8版均推荐奥希替尼为EGFRm+NSCLC的一线优选方案。

同时,2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南在EGFR 突变阳性的晚期NSCLC治疗推荐中,上调奥希替尼一线治疗推荐至Ⅰ级推荐(1A类证据)。

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虽然对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者,奥希替尼成为一线优选方案,但其耐药仍不可避免。FLAURA研究分析奥希替尼组(n=91)耐药机制显示,奥希替尼一线治疗失败后:

无证据显示有获得性EGFR T790M突变,最主要的耐药机制是MET扩增和EGFR C797S突变(MET扩增=15%+、EGFR C797S突变=7%),其他包括20ins突变、HER2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变、KRAS突变等。

奥希替尼一线耐药后出现C797S突变的治疗策略:

C797S突变分三种情况:C797S单发突变、C797S(顺式)与T790M共发突变、C797S(反式)与T790M共发突变。奥希替尼一线治疗耐药后,由于无EGFR T790M耐药突变,一般就是单纯 C797S突变,换用1G/2G TKI就可以有效抑制。

有临床前研究提示:奥希替尼+吉非替尼可预防 T790M突变和C797S突变。2020 ASCO报道了一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究,纳入EGFR突变阳性且既往未接受过系统治疗的Ⅳ期NSCLC患者,吉非替尼+奥希替尼治疗后,PFS达到22.5个月 (95% CI 16.5-NE),对7例患者进展后进行了NGS检测,未发现C797S和T790M突变。

20ins的治疗策略:

EGFR外显子20插入突变的患者(20ins)一直以来都是临床上较为棘手的突变类型。2020 ASCO的一项研究报道显示,奥希替尼160mg每日耐受性良好,

并且在EGFR 20ins突变患者中展示了临床活性,反应率为25%,疾病控制率为85%,中位PFS为9.7个月。此外,波奇替尼、TAK-788、JNJ-372都被证实对于20ins治疗展现出初步的疗效,值得进一步研究。

MET扩增:

MET扩增是EGFR-TKI耐药后常见的耐药机制,针对MET扩增的主要治疗策略是EGFR-TKI 联合MET抑制剂治疗,如可以在奥希替尼继续用药的基础上加用c-MET抑制剂沃利替尼治疗,这一方案的有效性已在临床实践中被证明。

此外,2020 ESMO也有多项研究证实,MET抑制剂联合三代EGFR-TKI如卡马替尼+Nazartinib、JNJ-372+Lazertinib治疗对于MET扩增有效。

除了较常见的耐药突变类型,张教授针对奥希替尼耐药后出现的HER2/3、KRAS G12C等少见突变类型介绍了最新的研究进展和治疗策略。

总之,奥希替尼是晚期EGFR突变NSCLC的一线优选,一线治疗后针对不同的耐药类型,后续仍有治疗选择,并不存在“无药可用”的窘境。

走向希望:靶向辅助带来治愈希望,联合探索带来更多获益

张鹏教授:术后辅助靶向——早中期NSCLC的治愈希望

将靶向药物阵线前移,为肺癌患者争取更多获益是临床医生努力的目标。上海市肺科医院张鹏教授表示,术后辅助化疗的地位经过一些列研究得以证实,但5年OS率仅提高5%左右,且复发或死亡风险依旧较高。因此,临床亟需新的术后辅助治疗策略。

然而,术后辅助靶向早期探索,并非一帆风顺。由于未筛选人群、未根据EGFR突变状态筛选等种种原因,BR19研究和RADIANT研究纷纷折戟。

直到2017年,吸取了既往的研究经验,ADJUVANT研究和EVAN研究才可以说算是在EGFR突变阳性患者的靶向辅助探索取得了初步的成果,再次掀起了EGFR-TKI辅助治疗研究的热度。

ADAURA研究是首个在全球范围内开展的EGFR-TKI对比安慰剂辅助治疗的III期临床研究,也是首个三代EGFR-TKI辅助治疗的大样本研究。2020年,ADAURA研究结果提前揭盲并在ASCO年会上首次报告初步结果。

结果显示,在II-IIIA期患者中,与安慰剂组相比,奥希替尼组显著延长了中位无病生存期(DFS)(未达到 vs 19.6个月,P<0.001),降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR=0.17);

在总人群中(IB~IIIA期),奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组(未达到 vs 27.5个月,HR=0.20,P<0.001)。

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张鹏教授指出,ADAURA研究的重要性是“里程碑式”的,可以说真正意义上给早中期肺癌患者带来了治愈的希望。

钱远宇教授:EGFRm+NSCLC一线TKI的排兵布阵

解放军总医院第一医学中心的钱远宇教授指出,近些年,EGFR-TKI药物的更新换代很快,目前已从第一代发展到第三代TKI。面对三代同堂的情况下,EGFR-TKI 如何排兵布阵以实现最佳生存获益,是临床值得探讨的重要策略。

目前,晚期EGFRm+NSCLC的一线治疗模式主要包括:“1+3”(一代TKI序贯三代TKI)、“2+3” (二代TKI序贯三代TKI)、“3+X”(三代TKI治疗进展后根据靶点采用相应靶药)。那么,临床该如何选择用药模式为患者谋取更多获益呢?

1+3 vs 3+X方案如何选择?

III期临床FLAURA研究显示,与第一代EGFR-TKI 10.2个月的中位PFS相比,奥希替尼组的中位PFS达到前所未有的18.9个月(HR=0.46;95%CI:0.37-0.57;P<0.001 );

最终分OS分析显示奥希替尼一线治疗显著延长总体生存至38.6个月,是首个取得有统计学差异的OS获益的EGFR-TKI。

且研究结果证实,奥希替尼对比标准治疗组一线治疗EGFRm+患者,具有良好的中枢神经系统(CNS)疗效,同时降低患者CNS进展的风险。

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目前,基于奥希替尼一线应用表现出的良好成绩,美欧日亚四大指南一致性推荐奥希替尼的一线首选用药地位。

此外,如果考虑到“1+3”用药模式的真实世界情况,真实世界中二线有机会接受奥希替尼治疗的患者不到1/4,只有少数患者二线有机会接受奥希替尼治疗,“好药先用“的理念对于患者来说可能是更好的选择。

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1+3 vs 2+3方案如何选择?

“1+3”与“2+3”方案的选择可以综合疗效、安全性和药物可及性三个方面来考量。

首先,从疗效上看,LUX-Lung 7研究结果证实,二代TKI阿法替尼较吉非替尼一线治疗的生存获益相当;

而ARCHER1050研究中,虽然达可替尼较吉非替尼取得了PFS上的显著获益,但达可替尼和吉非替尼治疗全体患者OS曲线两度交叉,P值为0.0438,亚洲患者两组OS相当(34.2个月 vs 29.1个月,P=0.1879),并未取得OS上的显著获益。

其次,从安全性上看,间接比较主要III期研究数据发现,奥希替尼一线治疗不良反应发生率和剂量调整比例较低,患者耐受性更高。而阿法替尼和达可替尼治疗期间有一大部分患者需要进行剂量调整,从而影响患者依从性。

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最后,从药物可及性上来看,二代TKI一线治疗耐药后能使用奥希替尼的患者比例十分有限;且相关研究结果显示,相比二代TKI, 一代TKI耐药后继发T790M+发生率似乎更高。

一代TKI吉非替尼已列入4+7城市药品集中采购品种,药品价格已经大大降低。因此,对于患者而言,相较于“2+3”,“1+3”或为一种性价比更高的治疗方案。

孟弃逸教授:吉非替尼联合化疗方案,带来更多获益

首都医科大学附属北京胸科医院孟弃逸教授从我国肺癌治疗现状出发,围绕肺癌吉非替尼靶向联合化疗策略,为晚期NSCLC联合治疗带来了更多治疗机遇。

一代EGFR-TKI吉非替尼作为首个肺癌靶向治疗药物,是EGFR突变治疗里程碑。为了更大范围地扩大获益患者类型,临床一直在探索靶向联合治疗策略是否能带来更多获益。

多项研究证实EGFR-TKI联合化疗具有协同抗肿瘤活性,如吉非替尼可抑制非小细胞肺癌细胞株中胸苷酸合成酶(TS)的表达;TS表达水平较低似乎与培美曲塞治疗效果的改善有关,两者结合具有协同抑制作用。

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目前,包括维持治疗、间插化疗、同步治疗在内的EGFR-TKI联合化疗模式已在临床进行了长期探索。

INFORM研究、ISCAN研究、JMIT、NEJ009等研究结果分别证明吉非替尼维持治疗、间插化疗、同步治疗均可以改善EGFR突变的NSCLC患者的PFS,显著改善患者生存。

而纳入18项研究的Meta分析进一步证实,通过12种一线治疗方案,吉非替尼联合培美曲塞化疗一线治疗可为晚期NSCLC带来最佳PFS和OS。

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目前,已有多个权威指南推荐吉非替尼联合化疗用于EGFRm+晚期NSCLC治疗。探索三代TKI奥希替尼联合化疗在EGFRm+局部晚期/转移性NSCLC的FLAURA2 研究正在进行中,期待未来能给靶向联合化疗带来更多证据支持。

革命之路:理论结合实践,规范诊疗提升获益

徐涛教授:晚期NSCLC治疗病例诊疗分享及探讨

太原市中心医院的徐涛医生在会议现场分享了一例T4N2M1伴EGFR 19del突变的肺腺癌老年女性患者的诊疗经历。

2018年1月~2019年5月,该患者开始接受埃克替尼(125mg TID PO)治疗,2019年5月~2019年8月,因患者无法耐受腹泻与皮疹,改予吉非替尼治疗;2019年8月10日,复查胸部CT显示右肺多发磨玻璃结节、左上肺及右肺门占位,疾病发生进展;

2019年8月22日 ,对左锁骨上淋巴结穿刺检测发现EGFR T790M、L858R 突变,8月30日改为奥希替尼靶向治疗,患者接受奥希替尼治疗后肺部病灶得到改善;

2020年2月16日,予胸水引流,送检TCT提示腺癌,胸水行基因检测到EGFR L858R突变。修正诊断该患者为非小细胞癌(肺腺癌 cT4N3M1a 胸腔 Ⅳ期 EGFR L858R突变)。

针对该患者后续的治疗选择(靶向、抗血管治疗或化疗等),是否停用奥希替尼采取一般支持对症治疗等问题,与会专家进行了精彩的探讨。

与会专家认为,该患者可以继续奥希替尼治疗观察一段时间,如果情况没有改善或可加用抗血管生成治疗(贝伐单抗或安罗替尼),如果患者耐受性较好,可以选择化疗。

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小结

我国肺癌诊疗事业的进步需要医患共同努力推进,“重走革命路——肺癌规范诊疗基层巡讲”仍在一直进行中,未来将有更多会议开展,更多专家学者参与,为提升基层肺癌诊疗规范化水平加快速度。

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