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临床试验那些事 | 药物联合治疗试验之BOIN Comb设计应用技巧:寻找单个MTD

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临床试验那些事 | 药物联合治疗试验之BOIN Comb设计应用技巧:寻找单个MTD

创作者:张继巍

文中为创作者受权医脉通公布,没经受权切勿转截。

上一期简易给大伙儿共享了在药物临床研究中挑选联合医治时可能碰到的几类状况,及其联合医治在具体运用中存有的一些难题。当期将关键为大伙儿详细介绍I期抗肿瘤联合医治剂量探寻临床研究常见到的BOIN Comb设计。

BOIN Comb设计是在BOIN设计的理论框架下,对于I期抗肿瘤联合医治剂量探寻临床研究搭建的设计方式。该设计由香港理工大学统计分析和精算学系Lin R和Yin G俩位专家学者明确提出。

BOIN Comb设计的关键目地:为I期药物联合医治临床研究中探寻较大 承受剂量出示高效率、科学研究和行得通的方式。

BOIN Comb设计的基础理论来源:依据计划方案中要求的总体目标毒副作用几率先测算出剂量调整的区段边界值(λe和λd);随后依据当今剂量水平产生的剂量约束性毒副作用(DLT)受试者数或是DLT发病率,融合剂量调整的边界值,分辨下一批受试者的入组剂量水平;另外根据当今剂量水平受试者信息内容,运用贝叶斯公式,测算候选剂量水平(由于是联合医治,下一批受试者入组的剂量水平可能有很好多个,大家把这好多个剂量称下一批受试者入组的候选剂量)落入剂量调整区段(λe,λd)的后验概率;最终从候选剂量中挑选出后验概率值较大 的剂量,做为下一批受试者入组的剂量水平。

值的留意的是,BOIN Comb设计在挑选下一批受试者入组的剂量水平时,在双药联合实验中,只考虑到了两个候选剂量(图1中的灰黑色实线箭头符号表明),沒有考虑到直线剂量水平(图1中深蓝色虚线箭头符号表明)。因为考虑到的候选剂量并不是许多 ,因而在操作过程中非常简单易完成。

例如下面图1中的事例,药物A有3个剂量水平,药物B有五个剂量水平,则一共有15个组成剂量水平。假定当今组成剂量水平为A2B2(图1中翠绿色实芯圆形表明),这时依据标准判断下一批受试者必须增长到高些剂量水平。

在BOIN Comb设计中,比A2B2高些的下一个剂量水平大家只是考虑到A2B3和A3B2,沒有考虑到直线的剂量水平A3B3,这是由于相对性于A2B2,A3B3对药物A和药物B另外都开展了剂量增长,但A2B3和A3B2只是只对在其中一个药物开展了剂量增长。相对性于2个药物另外都剂量增长,只是只对一个药物剂量增长更传统,对受试者本身的安全系数和毒副作用也更合乎社会学。另外都没有考虑到直线剂量水平A3B1和A1B3,这是由于这两个剂量水平跟A2B2剂量水平中间的关联较为模糊不清,我们无法简易确定她们中间的剂量尺寸关联。

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图1 双药联合实验中BOIN Comb设计剂量增长是候选剂量水平图

BOIN Comb设计操作流程:

流程一:从受试者的安全系数考虑到,第一批受试者入组到最少剂量水平(1, 1)。这儿还可以不从最少剂量水平刚开始,依据计划方案设计及其对剂量水平安全系数的掌握度,能够挑选从别的剂量水平刚开始增长实验。

流程二:若当今联合剂量为(j, k),依据剂量调整标准为下一组受试者分派剂量。该标准是依据计划方案中设置的总体目标毒副作用几率,在实验刚开始前由统计师形成并附在计划方案中。BOIN Comb应用剂量调整标准时,特别注意下列事宜:

A. 当调整标准特定剂量上升时(即DLT发病率≤λe),则增长到(j 1,k)或(j,k 1)两个剂量水平落入(λe,λd)中后验概率值更高的哪个。当(j 1,k)和(j,k 1)两个剂量水平落入(λe,λd)中后验概率值相同时,则任意等几率选择在其中之一做为需上升到的剂量。(j 1,k)或(j,k 1)的后验概率值能够根据BOINpc端手机软件中的“BOIN COMB”控制模块形成。

B. 当调整标准特定剂量减少时(即DLT发病率≥λd),则下降到(j−1,k)或(j,k−1) 两个剂量水平落入(λe,λd)中后验概率值更高的哪个。当(j−1,k)和(j,k−1)两个剂量水平有相同的后验概率时,则任意等几率选择在其中之一个做为需低到的降剂量。

C. 假如实验显示信息当今剂量水平毒副作用过高做到了计划方案中要求的安全性界值时,从受试者安全系数视角考虑到,则当今及高些剂量水平将被去除,这种剂量水平也就没法入组新的受试者。

D. 如当今剂量被去除,全自动减少剂量至下一个较低的剂量水平对受试者开展医治(参照流程B)。假如最少剂量水平被去除,则提早停止实验以保证 受试者安全性。在这里状况下,将没法明确较大 承受剂量(MTD)。

E. 要是没有考虑一切管理决策(即上升,减少或去除剂量)标准,则再次在当今剂量水平医治下一组受试者。

F. 假如当今剂量是最少剂量水平但按调整标准仍需减少剂量,则仍在当今最少剂量水平医治下一组受试者,若有DLT的受试者数做到了去除界限,则提早停止实验以保证 受试者安全性。

G. 假如当今剂量是最大剂量水平但按标准仍需上升剂量,则仍在当今最大剂量水平医治下一组受试者。

流程三:反复流程二直到做到计划方案设置的较大 样本数,或在当今剂量水平上医治的受试者总数做到计划方案要求的受试者数,而且依据剂量调整标准当今管理决策为维持当今剂量水平时,提早停止实验。

下边根据一个简易的实例,让大伙儿体会下BOIN Comb设计在具体实例中的运用。

早期临床实验说明,只靠药物A不能防止肿瘤生长发育和侵蚀,但联合运用药物B可协作抑止和消散肿瘤生长发育。因此进行了一项药物A联合药物B医治某实体肿瘤的临床研究。在I期剂量探寻实验中,为了寻找在药物A联合药物B标准下的MTD,设置药物A现有4个剂量水平,各自为120Mg、160Mg、200mg和240Mg;药物B现有4个剂量水平,各自为15mg、25mg、50mg和75mg。则药物A联合药物B的组成剂量水平一共有16个,见下图2所显示。

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图2 药物A联合药物B的组成剂量水平图例

一样设定目标毒副作用几率为33%,样本数设置为60例某实体肿瘤病人,入组序列尺寸设置为2。另外设置剂量增长的安全性界值λ=0.95(即在当今剂量水平,依据之后的入组受试者数和出現的DLT数。测算DLT发病率超过计划方案中设置的总体目标毒副作用几率的几率,记为λ。当该值高于或等于0.95时,当今剂量水平及其高些剂量水平被去除,不可以在去除的剂量水平入组新的受试者)。依据之上信息内容能够获得BOIN Comb设计的剂量调整决策表及其设计流程表,如图所示3和图4所显示。

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图3 BOIN Comb设计剂量调整决策表图例

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图4 BOIN Comb设计流程表

仔细的阅读者可能会发觉,图3和图4的結果跟大家前边共享的BOIN设计一样,是的没有错,便是一样的。由于BOIN Comb设计是根据BOIN设计的基础理论,因而她们的流程表和剂量调整决策表有一样的,要是总体目标毒副作用几率一样,里边的标值便是一模一样的。

在该实例中,大家从最少组成剂量水平(A1B1:120MgA 15mgB)刚开始给药,详尽的增长全过程如图所示5所显示。

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图5 药物A联合药物B剂量增长全过程平面图

最先,在A1B1入组2例受试者,結果未出現DLT。这时依据图3剂量调整决策报表必须上升剂量水平,而可列举的增长剂量水平为A1B2和A2B1,根据测算这两个剂量水平落入(0.26,0.395)区段中的后验概率值,最终挑选A1B2水平做为从A1B1要上升到的总体目标剂量水平。在A1B2上架入组2例受试者,在DLT评定窗内也未发觉DLT,用一样的方式历经测算必须增长到A2B2。依次类推,反复一样的全过程,直至进行全部实验。最终依据保序重归在全部组成剂量水平中挑选的MTD为A4B2。

之上简易共享了BOIN Comb设计的理论基础,并根据实例详细介绍该设计的操作步骤。从上边的步骤中大伙儿能够看得出,该设计实际操作简易,步骤全透明,便于了解,针对新手或是非统计专业的临研人而言,非常容易把握。仅限于自己描述工作能力和逻辑思维能力比较有限,若有不对,劳烦不吝赐教。大量详细资料,还请大伙儿阅读文章有关论文参考文献。

论文参考文献

Lin R. and Yin G. (2017) Bayesian Optimal Interval Design for Dose Finding in Drug-combination Trials , Statistical Methods in Medical Research, 26, 2155-2167.

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