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徐兵河教授:HER2阳性晚期乳腺癌PHOEBE研究全面解读与展望

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第十六届全国各地乳腺癌大会暨第十五届上海国际乳腺癌社区论坛于10月23日至25日线上上成功举办。这届大会是一场多种形式、主题鲜明、涉及到普遍的乳腺肿瘤学术研究盛会。

会议内容为“疫”起进到精准医学时期。大会期内,中国医学科学院Ⅱ医院门诊徐兵河专家教授全方位讲解了III期PHOEBE研究的研究情况和关键結果。

HER2呈阳性乳腺癌末期二线医治现况

HER2 乳腺癌侵蚀性强、进度快,愈后较弱。在出現HER2靶向药物治疗以前,其5年生存率很差。近些年,归功于抗HER2靶向药物治疗,HER2 乳腺癌病人的存活率获得了明显改进。

近些年抗HER2靶向药物治疗药物层出不穷。自一九九八年曲妥珠单抗发售以后,抗HER2靶向药物治疗药品包含生物大分子单抗、小分子水酪氨酸激酶缓聚剂(TKI)和ADC类药,为乳腺癌病人产生了大量医治挑选。在其中,吡咯替尼占有了一席之地。

01 我国独立原研药抗HER2靶向治疗药物——吡咯替尼

吡咯替尼是一种可靶向治疗HER1/HER2/HER4的不可逆TKI。吡咯替尼与HER1/HER2/HER4胞内酪氨酸激酶区ATP融合结构域共价融合,阻拦HER大家族同/异源二聚体产生,抑止本身磷酸化,进而阻隔中下游转录因子的激话,抑止Ⅱ细胞生长

02 吡咯替尼Ib期临床医学研究

在以往进行的一项双臂、对外开放标识、单管理中心Ib期使用量上坡临床医学研究中,吡咯替尼从每天80mg使用量上坡至480Mg,研究者最后确定了吡咯替尼单药治疗晚期乳腺癌的较大 承受使用量(MTD)为400Mg qd。

实效性:吡咯替尼单药治疗HER2 晚期乳腺癌客观缓解率(ORR)做到50%,400Mg使用量组的ORR达87.5%,病症控制率(DCR)为80.6%,中位无进度存活期(PFS)达35.43周(近9个月)。

另外,研究还确认,ctDNA预测分析抗HER2功效好于机构检验,ctDNA随着确诊可明显提升 医治的实效性和精确性。

该研究結果于17年发布在《JCO》杂志期刊上,它是中国第一篇发布在《JCO》杂志期刊上的I期临床医学研究,SABCS将此研究获评17年乳腺癌关键进度之一。

吡咯替尼开辟了我国自主研发抗Ⅱ药品仅凭着I期研究就走上全世界顶级期刊的先例。吡咯替尼I期研究即遭受了普遍关心。

03 吡咯替尼协同医治I期临床医学研究

略逊一筹,徐兵河专家教授精英团队又进行了一项I期单管理中心临床医学研究,致力于探寻吡咯替尼 卡培他滨在HER2 转移癌乳腺癌病人中的实效性和安全系数,研究結果于今年发布于《Clinical Cancer Research》杂志期刊。

数据显示,吡咯替尼 卡培他滨的中位PFS达22.一个月,ORR达70.6%。研究另外发觉,多种基因遗传更改与PFS较弱明显有关。

04 吡咯替尼协同医治II期临床医学研究

根据吡咯替尼协同医治I期研究的不错結果,徐兵河专家教授精英团队进行了吡咯替尼 卡培他滨协同医治的II期研究,该研究是一项全国各地多管理中心随机对照临床医学研究,研究列入HER2 晚期乳腺癌病人,以往接受或未接受过曲妥珠单抗均可入组,病人以往接受过≤2线放化疗。

入组病人按1:1占比任意分派接受吡咯替尼 卡培他滨或拉帕替尼 卡培他滨。关键终点站为ORR。

数据显示,吡咯替尼 卡培他滨比照拉帕替尼 卡培他滨可使病人ORR明显增强,2组ORR各自为78.5%和57.1%(P=0.01)。2组的中位PFS各自为18.一个月和7.0月(HR=0.36,P<0.001),吡咯替尼比照拉帕替尼可减少病症进度/身亡风险性达64%。

中位Ⅱ进度時间(TTP)各自为19.5个月和7.0月,中位减轻延迟时间(DOR)各自为16.7个月和8.4个月。除此之外,单独审查联合会(IRC)评定的中位PFS各自为12.6个月和5.6个月(HR=0.37,P<0.001)。

亚组分析显示信息,不管以往是不是接受过抗HER2医治,病人均能从吡咯替尼计划方案中获利。在以往未接受过HER2医治亚组病人中,吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位PFS各自为18.一个月和5.6个月(HR=0.366,P=0.0013)。

以往接受过抗HER2医治亚组病人中,2组的中位PFS各自为未做到和7.一个月(HR=0.374,P=0.0031)。

该研究結果于今年再度发布于《JCO》杂志期刊。根据该II期研究結果,CDE根据优先选择评审安全通道,有标准准许吡咯替尼发售,用以HER2呈阳性的晚期乳腺癌医治,它是我国第一个根据II期临床医学研究結果迅速审核发售的实体肿瘤靶向治疗药物

PHOEBE研究讲解

依据国家药监单位规定,进一步进行了III期研究——PHOEBE研究。

2020年ASCO交流会上,徐兵河专家教授精英团队发布了III期PHOEBE研究結果。实验设计与II期研究一致,但样本数扩张了一倍。

入组病人任意分派,在二十一天周期时间的第一至14天持续接受吡咯替尼(400Mg,每天一次)或拉帕替尼(1250mg,每天一次) 卡培他滨(100mg/m2,每天2次)。

关键研究终点站为盲态单独管理中心(BICR)评定的PFS。中后期剖析显著性差异阀值,需P≤0.0066才可以证实吡咯替尼好于拉帕替尼。

预置中后期剖析显示信息,2组病人基准线特点平衡相比。吡咯替尼组(n=134)和拉帕替尼组(n=132)由BICR评定中位PFS各自为12.5个月和6.8个月(HR=0.39,P<0.0001),合乎显著性差异规范(P≤0.0066)。由研究者评定的中位PFS各自为11.0月和5.6个月(HR=0.42,P<0.0001)。各亚组分析数据显示,各亚组病人接受吡咯替尼均有获利。

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不管在曲妥珠单抗抗药性病人(12.5个月 vs. 6.9个月)(HR=0.60)还是是非非曲妥珠单抗抗药性病人(12.5个月 vs. 5.6个月)(HR=0.33)中,均观查到吡咯替尼可使病人PFS获利

曲妥珠单抗抗药性界定为:輔助医治环节曲妥珠单抗医治进行后6个月内出現病症发作,和/或转移癌乳腺癌接受曲妥珠单抗医治后3个月内病症进度。

吡咯替尼组的ORR高过拉帕替尼组,2组ORR各自为67.2%和51.5%,临床医学获利率(CBR)也高过拉帕替尼组,各自为73.1%和59.1%。吡咯替尼组的中位DOR也更长,各自为11.一个月和7.0月,数据信息截至时,2组各自有70%和48.5%的病人仍在不断减轻。

中位OS均未做到,吡咯替尼组获利发展趋势更显著(HR=0.46),吡咯替尼组和拉帕替尼组的12个月OS率各自为91.3%和77.4%。

3级或之上最普遍的不良反应为拉肚子(2组各自为30.6%和8.3%)和手足综合征(16.4% vs 15.2%)。

除此之外,吡咯替尼在II期研究、III期PHENIX研究、PHOEBE研究中的PFS获利平稳,基础在近一年上下。

吡咯替尼更长、稳进的中位PFS为HER2呈阳性晚期乳腺癌的医治产生了更强的自信心。

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总结:在我国HERR2呈阳性晚期乳腺癌中,吡咯替尼 卡培他滨比照拉帕替尼 卡培他滨显示信息了更优质的功效和存活获利,吡咯替尼 卡培他滨现阶段已变成我国HER2呈阳性晚期乳腺癌的二线规范治疗方案

吡咯替尼应用前景未来展望

现阶段,研究者已经再次探寻吡咯替尼大量适应证,包含在新辅助治疗、末期一线医治和高风险病人的輔助医治的功效,希望研究結果的尽早发布,期待能为众多医师和病人出示大量新的医治挑选。

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汇总

怎样增加HER2 晚期乳腺癌病人的存活期仍存有挑戰,在以往的临床研究中,吡咯替尼用以HER2 晚期乳腺癌病人二线医治的功效丰厚。

PHOEBE研究确认:在以往接受过曲妥珠单抗医治的HER2 晚期乳腺癌病人中,再接受吡咯替尼医治的PFS较拉帕替尼明显增加5.7个月(中位PFS,12.5个月 vs 6.8个月)。

吡咯替尼医治的ORR较拉帕替尼提升15.6%,达67.2%。CBR増加14%,达73.1%。

腹泻是吡咯替尼的关键副作用,产生早,延迟时间短,随医治周期时间推动发病率快速降低,妥善处理可合理控制拉肚子。

PHOEBE研究说明:吡咯替尼 卡培他滨为我国HER2 晚期乳腺癌病人二线规范治疗方案。

吡咯替尼用以末期病人一线医治及初期新輔助、輔助医治的研究已经进行中,希望吡咯替尼为HER2 乳腺癌病人的医治对策贡献力量。

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徐兵河专家教授

中国医学科学院Ⅱ医院门诊内科主任、主任医生、博导;中国医学科学院Ⅱ医院门诊我国药物(抗Ⅱ)临床医学研究管理中心负责人,中国医学科学院、北京市协和医科大学学术委员会委员会,我国Ⅱ质量控制管理中心乳腺癌权威专家联合会主委,我国癌病管理中心乳腺癌早诊早诊权威专家联合会主委

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